Is it time to retire cholesterol tests? / È tempo di ritirare i test per il colesterolo?

Segnalato dal Dott. Giuseppe Cotellessa / Reported by Dr. Giuseppe Cotellessa

In this illustration of a low-density lipoprotein particle, apolipoprotein B (blue) is surrounded by various forms of cholesterol (orange and yellow) and other lipids. / In questa illustrazione di una particella di lipoproteina a bassa densità, l'apolipoproteina B (blu) è circondata da varie forme di colesterolo (arancione e giallo) e altri lipidi.

The next time you go in for a medical checkup, your doctor will probably make a mistake that could endanger your life, contends cardiologist Allan Sniderman of McGill University in Montreal, Canada. Most physicians order what he considers the wrong test to gauge heart disease risk: a standard cholesterol readout, which may indicate levels of low-density lipoprotein (LDL) or non-high density lipoprotein (non-HDL) cholesterol. What they should request instead, Sniderman argues, is an inexpensive assay for a blood protein known as apolipoprotein B (apoB).

ApoB indicates the number of cholesterol-laden particles circulating in the blood—a truer indicator of the threat to our arteries than absolute cholesterol levels, some researchers believe. Sniderman asserts that routine apoB tests, which he says cost as little as $20, would identify millions more patients who could benefit from cholesterol-cutting therapies and would spare many others from unnecessary treatment. "If I can diagnose [heart disease] more accurately using apoB, and if I can treat more effectively using apoB, it's worth 20 bucks," he says.

Sniderman and a cadre of other scientists have been stumping for apoB for years, but recent reanalyses of clinical data, together with genetic studies, have boosted their confidence. At last month's American Heart Association (AHA) meeting in Anaheim, California, for example, Sniderman presented a new take on the National Health and Nutrition Examination Survey (NHANES), a famous census of the U.S. population's health. The reexamination, which compared people with different apoB levels but the same non-HDL cholesterol readings, crystallizes the importance of measuring the protein, he says. Across the United States, patients who have the highest apoB readings will suffer nearly 3 million more heart attacks, strokes, and other cardiovascular events in the next 15 years than will people with the lowest levels, Sniderman reported. As lipidologist Daniel Rader of the University of Pennsylvania Perelman School of Medicine puts it, the question of whether LDL cholesterol is the best measure of cardiovascular risk now has a clear answer: "No."

But plenty of scientists disagree. "Many lines of evidence say there's not a lot more predictive power of apoB over LDL cholesterol," says cholesterol researcher Scott Grundy of the University of Texas Southwestern Medical Center in Dallas, who has helped craft several sets of cardiology care guidelines. And changing clinical practice would be disruptive. Standard heart disease risk guidelines downplay or omit apoB, and the algorithms that help doctors decide which patients to treat don't incorporate it.

ApoB backers have a new opportunity to make their case. A committee of researchers and doctors is reworking the most influential U.S. recommendations for cholesterol treatment, published by the American College of Cardiology (ACC) and AHA, and should issue an update next year. The European equivalents are also being revamped, although a new version won't be ready for 2 to 3 years, says cardiologist and genetic epidemiologist Brian Ference of the University of Cambridge in the United Kingdom, who is taking part in the rewrite.

Nobody expects these latest revisions to jilt cholesterol for apoB, but its advocates say there's increasing science on their side. Cholesterol cruises through our blood in several kinds of protein-containing particles, including HDLs, LDLs, and very low-density lipoproteins (VLDLs). When certain particles, such as LDLs and VLDLs, depart the bloodstream and get stuck in the lining of our arteries, atherosclerosis can result. Total cholesterol level was the first widely used indicator of this risk, but after researchers discovered that one form of cholesterol, HDL, may be protective, LDL cholesterol became the benchmark. Now, some physicians favor non-HDL cholesterol, which encompasses multiple cholesterol types, including LDL and VLDL.

All of these measures, however, reveal the amount of lipid in the blood, rather than the number of cholesterol-hauling particles. ApoB, in contrast, provides a direct measure of their abundance because each LDL or VLDL particle contains a single copy of the protein.

Still, even apoB advocates admit that LDL cholesterol's track record is pretty good. About 85% of the time, it provides an accurate indication of a patient's likelihood of developing cardiovascular disease, Ference says. But that means it's wrong 15% of the time, he adds.

A 2009 study found that nearly half of patients admitted to hospitals because of heart attacks had normal or low LDL levels. So by measuring LDL alone, doctors risk overlooking people who need treatment or, if they are already taking drugs to trim their cholesterol levels, a more intensive regimen.

At the same time, some people taking drugs for what seem to be dangerously high LDL cholesterol levels may not need treatment, Sniderman says. A more discriminating test for cardiovascular risk could spare these people from potential side effects and save money. Although cholesterol-lowering statins are cheap, Sniderman notes that newer drugs given when statins aren't enough, such as the PCSK9 inhibitors, can cost tens of thousands of dollars per year.

Switching to measuring apoB would improve diagnoses because it better reflects the mechanism of cardiovascular disease, according to Sniderman. "The data support that it's the LDL particles themselves that are the bad actors," rather than the cholesterol they contain, Rader says. The more of these particles that course through a patient's blood, the more get stuck in the arterial walls and the higher the probability of cardiovascular disease. Because LDL cholesterol and apoB are intertwined, both measures give the same result for many patients. However, the amount of cholesterol a particle contains can vary. So LDL cholesterol levels can be misleading for patients who have few large particles or many small ones.

No current drugs drive down just apoB, making its impact difficult to untangle from the effect of lowering cholesterol overall. But in a 2015 paper, Sniderman and colleagues reanalyzed data from the famous Framingham Heart Study, which has been probing the causes of cardiovascular disease for nearly 70 years. The patients with the best odds of surviving for at least 20 years had low levels of apoB and non-HDL cholesterol, the team found. But the patients with the worst chances had high levels of apoB, even though their non-HDL cholesterol was low. Similarly, the reassessment of the NHANES data that Sniderman presented at the AHA meeting suggests that apoB is a better predictor of risk.

Also pointing to apoB's importance is a type of analysis in which researchers comb through genetic data from large numbers of patients to identify gene variants that influence a particular trait. Scientists then track the variants' sway on health, a method called Mendelian randomization because it relies on accidents of heredity to create comparison groups. "It's essentially nature's randomized trial," Ference says. In a study in The Journal of the American Medical Association in September, he and his colleagues dissected the impact of variants of two genes involved in cholesterol metabolism: CETP and HMGCR.

Using data from more than 100,000 patients, the researchers found that people with sluggish versions of the enzyme encoded by CETP showed equivalent reductions in apoB and LDL cholesterol levels and were less likely than people with vigorous versions of the enzyme to suffer cardiovascular crises such as heart attacks or strokes. But the scientists saw a telling difference when they analyzed patients who also produced underactive versions of HMGCR's enzyme. Although these people showed further decreases in LDL cholesterol, their apoB levels—and their cardiovascular risk—didn't decline by as much. That discrepancy suggests that reducing apoB has a bigger protective effect than lowering LDL, Ference says.

The picture is clear, says preventive cardiologist Seth Martin of Johns Hopkins University School of Medicine in Baltimore, Maryland. "The totality of evidence is in favor of apoB being an important marker that can identify risk even when LDL is controlled."

But would the gains be worth the disruption? "The poor frontline primary care doctor doesn't want to have to think about apoB and non-HDL cholesterol," says preventive cardiologist and epidemiologist Jennifer Robinson of the University of Iowa in Iowa City, who was vice chair of the committee that drafted the most recent ACC/AHA recommendations in 2013. "It's too much information—and when you give people too much information they ignore it."

Cardiologist Robert Eckel of the University of Colorado School of Medicine in Aurora, who was also on the ACC/AHA committee, agrees. "I don't see apoB changing the playing field very much," he says.

Many apoB advocates reluctantly concur. LDL cholesterol is deeply entrenched in medical routines, and "it's not going to change any time soon," Rader says. "I go from depression to worse depression," Sniderman says.

But if future guidelines start to emphasize apoB's diagnostic value and drug companies begin to target it, Ference thinks physicians will eventually pay heed to the protein. "The argument is that LDL cholesterol is good enough," he says. "But as we move toward more personalized medicine, it's not."

ITALIANO

La prossima volta che effettuerai un controllo medico, il tuo medico probabilmente commetterà un errore che potrebbe mettere in pericolo la tua vita, sostiene il cardiologo Allan Sniderman della McGill University di Montreal, in Canada. La maggior parte dei medici ordina quello che considera il test sbagliato per valutare il rischio di malattie cardiache: una lettura standard del colesterolo, che può indicare livelli di colesterolo LDL (lipoproteine ​​a bassa densità) o lipoproteine ​​a bassa densità (LDL). Quello che dovrebbero invece richiedere, sostiene Sniderman, è un saggio poco costoso per una proteina del sangue nota come apolipoproteina B (apoB).

ApoB indica il numero di particelle cariche di colesterolo circolanti nel sangue - un indicatore più fedele della minaccia per le nostre arterie rispetto ai livelli di colesterolo assoluto, alcuni ricercatori ritengono. Sniderman sostiene che i test di routine apoB, che costano solo $ 20, potrebbero identificare milioni di pazienti in più che potrebbero trarre beneficio dalle terapie di riduzione del colesterolo e risparmierebbero molti altri da trattamenti non necessari. "Se riesco a diagnosticare [le malattie cardiache] con maggiore accuratezza usando apoB, e se riesco a trattare in modo più efficace usando apoB, vale 20 dollari", dice.

Sniderman e un gruppo di altri scienziati sono stati dubbiosi per apoB per anni, ma recenti rianalisi di dati clinici, insieme con studi genetici, hanno aumentato la loro fiducia. All'incontro dell'American Heart Association (AHA) dello scorso mese ad Anaheim, in California, ad esempio, Sniderman ha presentato una nuova recensione del National Health and Nutrition Examination Survey (NHANES), un famoso censimento della salute della popolazione degli Stati Uniti. Il riesame, che ha confrontato le persone con diversi livelli di apoB ma con le stesse letture di colesterolo non HDL, cristallizza l'importanza di misurare la proteina, dice. In tutti gli Stati Uniti, i pazienti che hanno le più alte letture di apoB subiranno quasi 3 milioni di attacchi cardiaci, ictus e altri eventi cardiovascolari nei prossimi 15 anni rispetto a quelli con i livelli più bassi, ha riferito Sniderman. Come dice il lipidologo Daniel Rader della Perelman School of Medicine della University of Pennsylvania, la questione se il colesterolo LDL sia la migliore misura di rischio cardiovascolare ha ora una risposta chiara: "No".

Ma molti scienziati non sono d'accordo. "Molte linee di evidenza dicono che non c'è molto più potere predittivo di apoB rispetto al colesterolo LDL", dice il ricercatore del colesterolo Scott Grundy del Southwestern Medical Center dell'Università del Texas a Dallas, che ha contribuito a creare diverse serie di linee guida per le cure cardiologiche. E cambiare la pratica clinica sarebbe dirompente. Le linee guida standard per il rischio di malattie cardiache minimizzano o omettono l'apoB e gli algoritmi che aiutano i medici a decidere quali pazienti trattare non lo incorporano.

I sostenitori di ApoB hanno una nuova opportunità per creare il loro caso. Un comitato di ricercatori e medici sta rielaborando le più influenti raccomandazioni statunitensi per il trattamento del colesterolo, pubblicato dall'American College of Cardiology (ACC) e dall'AHA, e dovrebbe pubblicare un aggiornamento l'anno prossimo. Anche gli equivalenti europei sono stati rinnovati, anche se una nuova versione non sarà pronta per 2 o 3 anni, afferma il cardiologo e epidemiologo genetico Brian Ference dell'Università di Cambridge nel Regno Unito, che sta prendendo parte alla riscrittura.

Nessuno si aspetta che queste ultime revisioni contesteranno il colesterolo per sostenere  l'apoB, ma i suoi sostenitori affermano che c'è una crescente evidenza scientifica dalla loro parte. Il colesterolo attraversa il nostro sangue in diversi tipi di particelle contenenti proteine, tra cui HDL, LDL e lipoproteine ​​a densità molto bassa (VLDL). Quando alcune particelle, come LDL e VLDL, escono dal flusso sanguigno e rimangono bloccate nel rivestimento delle nostre arterie, l'aterosclerosi può essere sviluppata. Il livello di colesterolo totale è stato il primo indicatore ampiamente utilizzato di questo rischio, ma dopo che i ricercatori hanno scoperto che una forma di colesterolo, HDL, può essere protettiva, il colesterolo LDL è diventato il punto di riferimento. Ora, alcuni medici preferiscono il colesterolo non-HDL, che comprende più tipi di colesterolo, tra cui LDL e VLDL.

Tutte queste misure, tuttavia, rivelano la quantità di lipidi nel sangue, piuttosto che il numero di particelle che trasportano il colesterolo. ApoB, al contrario, fornisce una misura diretta della loro abbondanza perché ogni particella LDL o VLDL contiene una singola copia della proteina.

Tuttavia, anche i sostenitori di apoB ammettono che la registrazione di colesterolo LDL è piuttosto buono. Circa l'85% delle volte, fornisce un'indicazione accurata della probabilità del paziente di sviluppare malattie cardiovascolari, afferma Ference. Ma ciò significa che è sbagliato il 15% delle volte, aggiunge.

Uno studio del 2009 ha rilevato che quasi la metà dei pazienti ricoverati negli ospedali a causa di attacchi di cuore aveva livelli di LDL normali o bassi. Quindi, misurando solo la LDL, i medici rischiano di trascurare le persone che hanno bisogno di cure o, se stanno già assumendo farmaci per ridurre i loro livelli di colesterolo, un regime più intenso.

Allo stesso tempo, alcune persone che assumono farmaci per quelli che sembrano livelli pericolosamente alti di colesterolo LDL potrebbero non aver bisogno di cure, dice Sniderman. Un test più discriminante per il rischio cardiovascolare potrebbe risparmiare a questi soggetti potenziali effetti collaterali e risparmiare denaro. Sebbene le statine per abbassare il colesterolo siano a buon mercato, Sniderman nota che i nuovi farmaci somministrati quando le statine non sono sufficienti, come gli inibitori PCSK9, possono costare decine di migliaia di dollari all'anno.

Passare alla misurazione di apoB migliorerebbe le diagnosi perché riflette meglio il meccanismo delle malattie cardiovascolari, secondo Sniderman. "I dati supportano che sono le particelle LDL a essere gli attori cattivi", piuttosto che il colesterolo che contengono, dice Rader. Più di queste particelle attraversano il sangue di un paziente, più restano bloccate nelle pareti arteriose e maggiore è la probabilità di malattie cardiovascolari. Poiché il colesterolo LDL e l'apoB sono intrecciati, entrambe le misure danno lo stesso risultato a molti pazienti. Tuttavia, la quantità di colesterolo contenuta in una particella può variare. Quindi i livelli di colesterolo LDL possono essere fuorvianti per i pazienti che hanno poche particelle grandi o molte piccole.

Nessuno dei farmaci attuali diminuisce di poco, rendendo il suo impatto difficile da districare dall'effetto di abbassare il colesterolo nel suo complesso. Ma in un articolo del 2015, Sniderman e colleghi hanno rianalizzato i dati del famoso Framingham Heart Study, che ha sondato le cause delle malattie cardiovascolari per quasi 70 anni. I pazienti con le migliori probabilità di sopravvivenza per almeno 20 anni avevano bassi livelli di colesterolo apoB e non-HDL, è il risultato che il gruppo ha trovato. Ma i pazienti con le peggiori possibilità avevano alti livelli di apoB, anche se il loro colesterolo non-HDL era basso. Allo stesso modo, la rivalutazione dei dati NHANES che Sniderman ha presentato alla riunione dell'AHA suggerisce che apoB è un miglior predittore di rischio.

Inoltre, l'importanza di apoB è un tipo di analisi in cui i ricercatori cercano attraverso i dati genetici di un gran numero di pazienti di identificare varianti geniche che influenzano un particolare tratto. Gli scienziati poi tracciano l'influenza delle varianti sulla salute, un metodo chiamato randomizzazione mendeliana perché si basa su incidenti di ereditarietà per creare gruppi di confronto. "È essenzialmente una prova  randomizzata sulla natura", afferma Ference. In uno studio sul Journal of the American Medical Association in Settembre, lui e i suoi colleghi hanno sezionato l'impatto delle varianti di due geni coinvolti nel metabolismo del colesterolo: CETP e HMGCR.

Usando i dati di oltre 100.000 pazienti, i ricercatori hanno scoperto che le persone con versioni lente dell'enzima codificato da CETP hanno mostrato riduzioni equivalenti dei livelli di colesterolo apoB e LDL ed erano meno probabili rispetto alle persone con versioni vigorose dell'enzima a soffrire di crisi cardiovascolari come attacchi di cuore o colpi. Ma gli scienziati hanno visto una differenza significativa quando hanno analizzato i pazienti che hanno anche prodotto versioni non attive dell'enzima di HMGCR. Sebbene queste persone mostrassero ulteriori diminuzioni del colesterolo LDL, i loro livelli di apoB - e il loro rischio cardiovascolare - non diminuivano di altrettanto. Questa discrepanza suggerisce che ridurre l'apoB ha un effetto protettivo più grande dell'abbassare le LDL, afferma Ference.

Il quadro è chiaro, afferma il cardiologo preventivo Seth Martin della Johns Hopkins University School of Medicine di Baltimora, nel Maryland. "La totalità delle prove è a favore del fatto che apoB sia un marcatore importante in grado di identificare il rischio anche quando l'LDL è controllato."

Ma i guadagni valgono la pena? "Il povero medico in prima linea non vuole pensare al colesterolo apoB e non-HDL", afferma il cardiologo ed epidemiologo preventivo Jennifer Robinson dell'Università dell'Iowa a Iowa City, che era vice presidente del comitato che ha redatto le più recenti raccomandazioni ACC / AHA del 2013. "Sono troppe informazioni e quando date alla gente troppe informazioni la ignorano".

Il cardiologo Robert Eckel della School of Medicine dell'Università del Colorado ad Aurora, che era anche membro del comitato ACC / AHA, è d'accordo. "Non vedo che apoB cambi molto il campo di gioco", dice.

Molti sostenitori di apoB riluttanti concordano. Il colesterolo LDL è profondamente radicato nella routine medica e "non cambierà molto presto", dice Rader. "Vado dalla depressione alla depressione peggiore", dice Sniderman.

Ma se le linee guida future iniziano a enfatizzare il valore diagnostico di apoB e le aziende farmaceutiche iniziano a segnalarlo, Ference pensa che i medici finiranno per prestare attenzione alla proteina. "L'argomento è che il colesterolo LDL è abbastanza buono", dice. "Ma mentre ci spostiamo verso una medicina più personalizzata, non lo è."

Da:

http://www.sciencemag.org/news/2017/12/it-time-retire-cholesterol-tests?utm_campaign=news_daily_2017-12-06&et_rid=344224141&et_cid=1709447