Parkinson, nuovi indizi sulle fasi iniziali della malattia / Parkinson's, new indications on the initial stages of the disease

Segnalato dal Dott. Giuseppe Cotellessa / Reported by Dr. Giuseppe Cotellessa

L’alfa-sinucleina (verde) colonizza il corpo cellulare dei neuroni che producono dopamina (rosa) e ne distrugge le funzioni normali (Foto: Cnr) / Alpha-synuclein (green) colonizes the cell body of dopamine-producing neurons (pink) and destroys normal functions

Nelle fasi iniziali della malattia una struttura, quella che sovrintende l’apprendimento motorio, risulta modificata. A determinarne l’alterazione è l’eccesso della proteina alfa-sinucleina, il cui accumulo porta poi in fase avanzata alla morte dei neuroni dopaminergici e alla manifestazione della malattia. La scoperta potrebbe aiutare la diagnosi precoce e lo sviluppo di nuove terapie.

Nelle fasi iniziali della malattia del Parkinson viene alterato un meccanismo di memoria cellulare attivato dall’apprendimento motorio. A scoprirlo è stato un team di ricercatori formato da Elvira De Leonibus, responsabile del Laboratorio di neuropsicofarmacologia dell’Istituto di genetica e biofisica del Consiglio nazionale delle ricerche (Igb-Cnr) di Napoli e Faculty presso l’Istituto Telethon di genetica e medicina (Tigem) di Pozzuoli, Barbara Picconi e Paolo Calabresi della Fondazione Santa Lucia Irccs e dell’Università di Perugia. Il lavoro, finanziato dalla Fondazione con il Sud e dal Miur, è stato pubblicato sulla rivista Brain.

La memoria motoria è l’abilità attraverso cui impariamo a compiere azioni come scrivere, andare in bicicletta, suonare uno strumento, ed è caratterizzata da un apprendimento lento e progressivo che richiede tanto addestramento ma che, una volta acquisito, consente di compiere automaticamente i movimenti. Si sapeva già che la sede cerebrale dell’apprendimento motorio fosse il corpo striato, una struttura antica del cervello posta al di sotto della corteccia cerebrale. Non era chiaro, invece, come le cellule dello striato riuscissero a ricordare quanto già appreso e, partendo da lì, ad apprendere nuovi movimenti e a perfezionare quelli noti. “Nel nostro studio abbiamo scoperto, in modelli animali, che l’esercizio motorio lascia un segno per giorni nei neuroni dello striato”, spiega De Leonibus, coordinatrice del team di ricerca. “Se applichiamo uno stimolo elettrico ai neuroni dello striato di animali non addestrati, questi danno una risposta inibitoria; se lo stesso stimolo è applicato ad animali sottoposti alle prime sessioni di apprendimento, i neuroni rispondono eccitandosi e questo li rende riconoscibili e consente di perfezionare i movimenti appresi. Tuttavia, una volta che l’esercizio motorio viene acquisito alla perfezione e il movimento viene effettuato automaticamente, i neuroni tornano a dare una risposta inibitoria allo stimolo elettrico”.

Il gruppo di ricerca, che ha coinvolto numerosi giovani ricercatori, come Nadia Giordano e Attilio Iemolo, ha studiato la rilevanza di questa nuova forma di memoria cellulare nella malattia di Parkinson, i cui sintomi (tremori a riposo e lentezza nei movimenti) indicano la morte di un particolare tipo di cellule che porta allo striato la dopamina. “Oggi sappiamo che l’aumento nella produzione della proteina alfa-sinucleina può da sola portare alla morte dei neuronidopaminergici e, quindi, allo sviluppo della malattia. I ricercatori hanno quindi inserito all’interno delle cellule che producono dopamina il gene dell’alfa-sinucleina umana, in modo che questa venisse prodotta in quantità spropositate nelle cellule che rilasciano dopamina nello striato, determinandone la morte”, prosegue la ricercatrice. “Si è visto così che molto prima di arrivare alla morte l’eccesso di alfa-sinucleina impediva agli animali di effettuare automaticamente i movimenti appresi. Questi risultati identificano per la prima volta una manifestazione clinica molto precoce nell’apprendimento motorio che precede la morte dei neuroni nella malattia di Parkinson. È quindi un campanello d’allarme utile per la diagnosi precoce e per lo sviluppo di nuove terapie che, se somministrate subito, possono prevenire o rallentare la morte dei neuroni”.

I ricercatori si sono chiesti a questo punto in che modo l’eccesso di alfa-sinucleina impedisse la formazione della memoria cellulare, una domanda importante per capire le primissime modificazioni biologiche legate allo sviluppo del Parkinson. “Abbiamo visto che l’eccesso di alfa-sinucleina preveniva la formazione della memoria cellulare riducendo drasticamente la quantità del trasportatore della dopamina, una sorta di controllore dei punti di contatto tra diversi neuroni, e quando i livelli di questo trasportatore si riducono tutte le vescicole di dopamina rilasciate disturbano il corretto scambio di informazioni tra le cellule nervose e, dunque, la formazione della memoria motoria”, conclude De Leonibus. “L’identificazione di bassi livelli del trasportatore della dopamina in questo stadio precoce, quando ancora non c’è neurodegenerazione, è perciò un aspetto molto rilevante per la diagnosi della malattia. I risultati di questa ricerca suggeriscono che bassi livelli del trasportatore non necessariamente indicano la morte dei neuroni dopaminergici, ma possono invece indicare una sinucleinopatia, un’ipotesi diagnostica che merita approfondimenti mirati con indagini genetiche e prelievo di liquor, al fine di prevederne l’evoluzione”.

ENGLISH

In the initial stages of the disease, a structure, the one that supervises motor learning, is modified. To determine the alteration is the excess of the alpha-synuclein protein, whose accumulation then leads to the advanced phase of the death of dopaminergic neurons and the manifestation of the disease. The discovery could help early diagnosis and the development of new therapies.

In the early stages of Parkinson's disease a mechanism of cellular memory activated by motor learning is altered. To discover it was a team of researchers formed by Elvira De Leonibus, head of the Laboratory of neuropsychopharmacology of the Institute of Genetics and Biophysics of the National Research Council (Igb-Cnr) of Naples and Faculty at the Telethon Institute of Genetics and Medicine ( Tigem) of Pozzuoli, Barbara Picconi and Paolo Calabresi of the Santa Lucia Irccs Foundation and of the University of Perugia. The work, funded by the Foundation with the South and by the Ministry of Education, was published in the journal Brain.

The motor memory is the skill through which we learn to perform actions such as writing, cycling, playing an instrument, and is characterized by slow and progressive learning that requires a lot of training but, once acquired, allows you to automatically perform the movements . It was already known that the brain seat of motor learning was the striatum, an ancient brain structure located below the cerebral cortex. It was not clear, however, how the cells of the striatum could remember what has already been learned and, starting from there, to learn new movements and to perfect those known. "In our study we found, in animal models, that motor exercise leaves a mark for days in the striatum neurons," says De Leonibus, coordinator of the research team. "If we apply an electrical stimulus to the striatum neurons of untrained animals, these give an inhibitory response; if the same stimulus is applied to animals subjected to the first learning sessions, the neurons respond by energizing and this makes them recognizable and allows to perfect the learned movements. However, once the motor exercise is acquired to perfection and the movement is performed automatically, the neurons return to give an inhibitory response to the electrical stimulus ".

The research group, which involved many young researchers, such as Nadia Giordano and Attilio Iemolo, investigated the relevance of this new form of cellular memory in Parkinson's disease, whose symptoms (tremors at rest and slowness in movement) indicate death of a particular type of cell that carries dopamine to the striatum. "Today we know that the increase in alpha-synuclein protein production alone can lead to the death of neuronidopaminergics and, therefore, to the development of the disease. The researchers then inserted the human alpha-synuclein gene into the cells that make dopamine, so that it was produced in disproportionate quantities in the cells that release dopamine into the striatum, determining its death, "the researcher continues. "It has been seen that, far before death, the excess of alpha-synuclein prevented the animals from automatically performing the learned movements. These results identify for the first time a very early clinical manifestation in motor learning that precedes the death of neurons in Parkinson's disease. It is therefore an alarm bell useful for early diagnosis and for the development of new therapies that, if given immediately, can prevent or slow down the death of neurons ".

The researchers wondered at this point how the excess of alpha-synuclein prevented the formation of cellular memory, an important question to understand the very first biological modifications related to the development of Parkinson's. "We have seen that the excess of alpha-synuclein prevented the formation of cellular memory by drastically reducing the amount of the dopamine transporter, a sort of controller of the contact points between different neurons, and when the levels of this transporter reduce all the vesicles of dopamine released disturb the correct exchange of information between nerve cells and, therefore, the formation of motor memory ", concludes De Leonibus. "The identification of low dopamine transporter levels at this early stage, when there is still no neurodegeneration, is therefore a very relevant aspect for the diagnosis of the disease. The results of this research suggest that low levels of the transporter do not necessarily indicate the death of dopaminergic neurons, but may instead indicate a synucleinopathy, a diagnostic hypothesis that deserves targeted investigations with genetic investigations and withdrawal of liquor, in order to predict the evolution ".

Da:

https://www.galileonet.it/2017/12/parkinson-alterazione-fase-iniziale-malattia/