Uccidere le cellule zombie per restare giovani / Kill zombie cells to stay young

Segnalato dal Dott. Giuseppe Cotellessa / Reported by Dr. Giuseppe Cotellessa

Prima e dopo il trattamento per l'eliminazione delle cellule senescenti. Le due microfotografie a destra mostrano il differente stato di uno stesso tessuto. (Cortesia Baker et al., 2016, "Nature".) / Before and after treatment for the elimination of senescent cells. The two microphotographs on the right show the different state of the same fabric.

Nei topi l'eliminazione di particolari cellule senescenti che "si rifiutano di morire", ha permesso di invertire, sebbene temporaneamente, specifici processi di invecchiamento. Ora i ricercatori si apprestano a testare alcuni farmaci che agiscono su queste cellule zombie anche nell'essere umano.

Jan van Deursen era sconcertato dai topi transgenici dall'aspetto decrepito che aveva creato nel 2000. Invece di sviluppare dei tumori, come previsto, i topi sperimentavano una malattia sconosciuta. A tre mesi di età, la loro pelliccia si era diradata e gli occhi erano appannati dalla cataratta. Ci sono voluti anni per capire perché: i topi stavano invecchiando rapidamente, i loro corpi erano intasati da uno strano tipo di cellule che non si dividevano, ma che non sarebbero morte.

Questo aveva dato a van Deursen e colleghi della Mayo Clinic a Rochester, in Minnesota, un'idea: uccidere queste cellule "zombie" nei topi poteva ritardare il loro precoce invecchiamento? La risposta è stata affermativa. In uno studio del 2011, il gruppo ha scoperto che l'eliminazione di queste cellule "senescenti" preveniva molti segni del tempo. La scoperta ha scatenato una serie di risultati simili. Nei sette anni successivi, decine di esperimenti hanno confermato che le cellule senescenti si accumulano durante l'invecchiamento degli organi e che la loro eliminazione può alleviare, o addirittura prevenire, certe malattie. Solo quest'anno, la ripulitura cellulare nei topi ha dimostrato di ripristinare forma fisica, densità della pelliccia e funzione renale. Ha anche migliorato malattie polmonari e riparato la cartilagine danneggiata. E in uno studio del 2016, ha sembrato estendere la durata della vita dei topi che invecchiano normalmente.

"Semplicemente rimuovendo le cellule senescenti è stato possibile stimolare la produzione di nuovi tessuti", afferma Jennifer Elisseeff, autrice senior dell'articolo sulla riparazione della cartilagine e ingegnere biomedico alla Johns Hopkins University a Baltimora, in Maryland. Mette in moto alcuni meccanismi di riparazione naturale del tessuto, dice la scienziata.

Questo fenomeno anti-invecchiamento è stato 

un risvolto inaspettato nello studio delle cellule senescenti, un tipo comune di cellula che non si divide, descritto per la prima volta più di cinquant'anni fa. Quando una cellula entra in senescenza, e quasi tutte le cellule hanno il potenziale per farlo, smette di produrre copie di se stessa, inizia a sfornare centinaia di proteine e mette in moto a piena potenza i percorsi biologici che ne ostacolano la morte. Una cellula senescente si trova al crepuscolo: non è proprio morta, ma non si divide come faceva prima.

Ora le aziende biotecnologiche e farmaceutiche sono interessate a testare farmaci, noti come senolitici, che uccidono le cellule senescenti nella speranza di ribaltare, o almeno prevenire, i danni dell'età. Unity Biotechnology di San Francisco, in California, co-fondata da van Deursen, prevede di effettuare numerosi trial clinici nei prossimi due anni e mezzo, curando persone affette da osteoartrite, malattie oculari e malattie polmonari. Alla Mayo Clinic, il gerontologo James Kirkland, che ha preso parte allo studio del 2011, sta cautamente iniziando una manciata di piccoli trial preliminari come prove di fattibilità per farmaci senolitici contro una serie di disturbi legati all'età. "Non dormo di notte perché queste cose sembrano sempre buone nei topi o nei ratti, ma quando si arriva a testarle sulle persone si sbatte contro un muro", dice Kirkland.

Finora nessun altro elisir anti-età ha superato il muro, e per qualche buona ragione. È quasi impossibile ottenere finanziamenti per trial clinici che misurano un aumento della durata della vita in salute. E l'invecchiamento è anche scivoloso come concetto. La Food and Drug Administration (FDA) degli Stati Uniti non lo ha classificato come una condizione che necessiti di trattamento.

Eppure, se uno qualsiasi degli studi offrirà "un refolo di efficacia sull'essere umano", dice Ned David, presidente di Unity Biotechnology, ci sarà una forte spinta allo sviluppo di trattamenti e verso una migliore comprensione del processo fondamentale di invecchiamento. Altri ricercatori che studiano il processo stanno osservando da vicino. I senolitici sono "assolutamente pronti" per i trial clinici, afferma Nir Barzilai, direttore dell'Institute for Aging Research dell'Albert Einstein College of Medicine a New York City. "Penso che i senolitici siano farmaci che potrebbero diventare presto disponibili ed essere efficaci negli anziani, se non subito, nei prossimi anni".

Il lato oscuro
Quando i microbiologi Leonard Hayflick e Paul Moorhead usarono il termine senescenza replicativa nel 1961, suggerirono che rappresentasse l'invecchiamento a livello cellulare. All'epoca, però, le ricerche sull'invecchiamento erano scarse e Hayflick ricorda che gli davano dello stupido per quella sua osservazione. L'idea fu ignorata per decenni.

Anche se molte cellule muoiono per conto proprio, tute le cellule somatiche somatiche (quelle diverse dalle cellule riproduttive) che si dividono hanno la capacità di andare incontro alla senescenza. Ma per molto tempo queste cellule senescenti sono state considerate semplicemente una curiosità, dice Manuel Serrano dell'Istituto di ricerca biomedica di Barcellona, che studia la senescenza da oltre 25 anni. Nonostante l'auto-disattivazione della capacità di replicarsi, le cellule senescenti rimangono attive dal punto di vista metabolico, spesso continuando a svolgere le funzioni cellulari di base.

A metà degli anni duemila, la senescenza era intesa principalmente come un modo per bloccare la crescita di cellule danneggiate, in modo da reprimere i tumori. Oggi, i ricercatori continuano a studiare come la senescenza emerga nel corso dello sviluppo e durante le malattie. Sanno che quando una cellula muta o subisce una lesione, spesso smette di dividersi, per evitare di passare quel danno alle cellule figlie. Cellule senescenti sono state identificate anche nella placenta e nell'embrione, dove sembrano guidare la formazione di strutture temporanee prima di essere eliminate da altre cellule.

Ma non molto tempo fa alcuni ricercatori hanno scoperto quello che la biologa molecolare Judith Campisi chiama il "lato oscuro" della senescenza. Nel 2008, tre gruppi di ricerca, tra cui quello di Campisi al Buck Institute for Research on Aging a Novato, in California, hanno scoperto che le cellule senescenti secernono un eccesso di molecole – tra cui citochine, fattori di crescita e proteasi – che influenzano la funzione delle cellule vicine e stimolano l'infiammazione locale. Il gruppo di Campisi ha descritto questa attività come "fenotipo secretorio associato alla senescenza" della cellula, o SASP (senescence-associated secretory phenotype). In un recente lavoro ancora non pubblicato, il suo gruppo ha identificato centinaia di proteine coinvolte nei SASP.

In un tessuto giovane e sano, dice Serrano, queste secrezioni sono probabilmente parte di un processo riparatore, con cui le cellule danneggiate stimolano la riparazione nei tessuti vicini ed emettono un segnale di stress che spinge il sistema immunitario a eliminarle. Eppure, a un certo punto le cellule senescenti cominciano ad accumularsi, un processo legato a problemi come l'osteoartrite, un'infiammazione cronica delle articolazioni, e l'aterosclerosi, un indurimento delle arterie. Nessuno è abbastanza sicuro del perché e quando ciò accada. Ma è stato suggerito che, nel tempo, il sistema immunitario smetta di rispondere alle cellule.

Sorprendentemente, le cellule senescenti risultano leggermente diverse in ogni tessuto. Secernono citochine diverse, esprimono proteine extracellulari differenti e usano tattiche diverse per evitare la morte. Questa incredibile varietà ha reso difficile rilevare e visualizzare le cellule senescenti. "Non c'è nulla di definitivo in una cellula senescente. Niente. Punto", dice Campisi.

Infatti, anche il tratto caratterizzante di una cella senescente – che non si divide – non è scritto sulla pietra. Dopo la chemioterapia, per esempio, le cellule impiegano fino a due settimane per diventare senescenti, prima di tornare a uno stato proliferante e canceroso, dice Hayley McDaid, farmacologo all'Albert Einstein College of Medicine di New York. A sostegno dell'idea, quest'anno una vasta collaborazione di ricercatori ha scoperto, in topi presi come modelli di cancro della pelle e del seno, che la rimozione delle cellule senescenti subito dopo la chemioterapia rende meno probabile la diffusione del cancro.

La mancanza di caratteristiche universali rende difficile l'inventario delle cellule senescenti. I ricercatori devono usare un ampio gruppo di marcatori per cercarle nei tessuti, rendendo il lavoro laborioso e costoso, dice van Deursen. Un marcatore universale per la senescenza renderebbe il lavoro molto più facile, ma i ricercatori non conoscono alcuna proteina specifica o processo da sfruttare come marcatore. "Sono pronta a scommettere che non troveremo mai un marcatore specifico della senescenza", aggiunge Campisi. "Ci scommetterei una bottiglia di buon vino."

All'inizio di quest'anno, però, un gruppo ha sviluppato un modo per contare queste cellule nei tessuti. Valery Krizhanovsky e colleghi al Weizmann Institute of Science di Rehovot, in Israele, hanno applicato marcatori molecolari di senescenza a vari tessuti, per poi visualizzarli e controllare il numero di cellule senescenti in tumori e tessuti anziani prelevati da topi. "C'erano più cellule di quante pensassi", dice Krizhanovsky. Nei topi giovani, non più dell'uno per cento delle cellule di un qualsiasi organo erano senescenti. Nei topi di due anni, però, in alcuni organi era senescente fino al 20 per cento delle cellule.

Ma c' è un risvolto positivo in queste elusive cellule al crepuscolo: pur essendo difficili da trovare, sono facili da uccidere.

Via le senescenti
A novembre 2011, durante un volo di tre ore, David ha letto l'articolo appena pubblicato da van Deursen e Kirkland sull'eliminazione delle cellule zombie. Lo ha poi riletto, e letto ancora per una terza volta. L'idea "era semplice e bella, quasi poetica", ricorda David. Quando il volo è atterrato, David, un infaticabile imprenditore biotech, ha immediatamente contattato van Deursen e in 72 ore lo ha convinto a incontrarsi per discutere la creazione di un'azienda anti-invecchiamento.

All'inizio Kirkland , insieme ai suoi collaboratori del Sanford Burnharm Medical Research Institute a La Jolla, in California, ha tentato di realizzare un sistema efficiente per identificare rapidamente un composto in grado di uccidere le cellule senescenti. Ma dopo un po' gli scienziati hanno capito che rilevare un'eventuale influenza di un farmaco su cellule che si dividono o non si dividono fosse “un compito monumentale, ricorda Kirkland. Dopo diversi tentativi falliti, ha preso un'altra strada.

Per sopravvivere nel loro stato di "non morte", le cellule senescenti dipendono da meccanismi protettivi, così Kirkland – in collaborazione con Laura Niedernhofer e altri ricercatori dello Scripps Research Institute a Jupiter, in Florida – ha iniziato a cercare quei meccanismi. Gli scienziati sono riusciti a individuare sei vie di segnalazione che prevengono la morte cellulare, vie che le cellule senescenti attivano per sopravvivere.

A questo punto si trattava solo di trovare composti che disturbassero quelle vie. A inizio 2015, il gruppo ha identificato i primi senolitici: un farmaco chemioterapico approvato dalla FDA, il dasatinib, che elimina i progenitori delle cellule grasse umane che si sono trasformate in senescenti; un integratore alimentare di origine vegetale, la quercetina, che ha come bersaglio le cellule endoteliali umane senescenti. Nei topi la combinazione delle due sostanze, che funzionano meglio in associazione che non da sole, allevia una serie di disturbi legati all'età.

Dieci mesi dopo, all'University of Arkansas for Medical Sciences a Little Rock, Daohong Zhou e colleghi hanno identificato un composto senolitico, ora noto come navitoclax, che inibisce due proteine della famiglia BCL-2 che di solito aiutano le cellule a sopravvivere. Nel giro di poche settimane risultati simili sono stati ottenuti anche dal laboratorio di Kirkland e da quello di Krizhanovsky.

Ormai in letteratura sono stati descritti 14 senolitici – tra cui piccole molecole, anticorpi e, a marzo di quest'anno, un peptide – che attivano una via di morte cellulare, ripristinando la lucentezza del pelo e la forma fisica nei topi anziani.

Finora, ogni senolitico uccide un particolare tipo di cellula senescente. Affrontare le diverse malattie legate all'invecchiamento richiederà quindi diversi tipi di senolitici. "Questo rende difficile la situazione: ogni cellula senescente potrebbe avere un modo diverso di proteggersi, quindi dovremo trovare combinazioni di farmaci per eliminarli tutti", dice Niedernhofer. Unity Biotechnology ha preparato un grande atlante che documenta quali cellule senescenti sono associate a quale malattia, qualsiasi punto debole specifico di un certo tipo di cellula e il modo di sfruttalo, e la chimica necessaria per costruire il farmaco giusto per un determinato tessuto. Non c'è dubbio che per le diverse indicazioni dovranno essere sviluppati differenti tipi di farmaci, dice David. "In un mondo perfetto non dovrebbe essere necessario, purtroppo però la biologia non dispone di un simile memorandum'".

Quale che sia la sfida, i farmaci senolitici hanno diverse qualità interessanti. Le cellule senescenti dovranno probabilmente essere eliminate solo periodicamente – per esempio, una volta all'anno – per prevenire o ritardare la malattia. Così il farmaco andrà assunto solo per un breve periodo di tempo. Questo tipo di somministrazione "toccata e fuga" potrebbe ridurre la possibilità di effetti collaterali e le persone potrebbero assumere i farmaci durante i periodi di buona salute. Unity Biotechnology prevede di iniettare i composti direttamente nel tessuto malato, per esempio un'articolazione del ginocchio in caso di osteoartrite, o il retro dell'occhio in soggetti affetti da degenerazione maculare legata all'età.

E a differenza del cancro, in cui una singola cellula rimasta può innescare un nuovo tumore, non c'è bisogno di uccidere tutte le cellule senescenti in un tessuto: gli studi sui topi suggeriscono che per fare la differenza è sufficiente eliminarne la maggior parte. Infine, i farmaci senolitici elimineranno solo le cellule senescenti già presenti, ma non impediranno la formazione di quelle cellule in futuro, il che significa che la senescenza può continuare a svolgere il suo ruolo originario di soppressione del tumore nell'organismo.

Questi vantaggi non hanno convinto tutti dell'efficacia dei senolitici. A quasi sessant'anni dalla sua scoperta iniziale, oggi Hayflick è convinto che l'invecchiamento sia un processo biofisico inesorabile che non può essere alterato eliminando le cellule senescenti. "I tentativi di interferire con il processo di invecchiamento sono in corso da quando esiste documentazione della storia umana", dice Hayflick. "E non conosciamo nulla, proprio nulla, che abbia dimostrato di interferire con il processo di invecchiamento."

Incoraggiati dai recenti risultati, i fan dei senolitici sono molto più ottimisti. L'anno scorso il laboratorio di van Deursen è andato oltre i test sui topi "super-invecchiati" e ha dimostrato che l'uccisione di cellule senescenti nei topi che invecchiavano normalmente ritardava il deterioramento degli organi associato all'invecchiamento, rene e cuore compresi. Inoltre, per la gioia di tutti gli entusiasti della lotta all'invecchiamento, ha allungato la mediana della vita degli animali di circa il 25 per cento.

I risultati positivi degli studi su topi hanno già attratto sette od otto aziende, secondo le stime Kirkland. Alla Mayo Clinic è stato aperto un trial clinico per testare la somministrazione combinata di dasatinib e quercetina sulle malattie renali croniche. Kirkland prevede di testare altri senolitici contro diverse malattie legate all'età. "Vogliamo usare più di un gruppo di agenti durante i test e considerare più di una condizione", dice.

Se l'eliminazione delle cellule senescenti negli esseri umani sarò di beneficio per le malattie legate all'età, i ricercatori cercheranno di creare terapie anti-età di respiro più ampio, dice David. Nel frattempo, i ricercatori attivi in questo campo insistono sul fatto che nessuno dovrebbe prendere questi farmaci fino a quando non saranno completati i necessari test di sicurezza negli esseri umani. Nei roditori, i composti senolitici hanno mostrato di ritardare la guarigione delle ferite e ci potrebbero essere ulteriori effetti collaterali. "È troppo pericoloso", dice Kirkland.

Van Deursen dice che continuare a rispondere alle questioni biologiche fondamentali è il modo migliore per arrivare al successo. "Solo allora saremo in grado di capire che cos'è veramente l'invecchiamento e come interferire in modo intelligente".

ENGLISH

In mice the elimination of particular senescent cells that "refuse to die", has allowed to reverse, although temporarily, specific aging processes. Now the researchers are preparing to test some drugs that act on these zombie cells even in the human being.

Jan van Deursen was baffled by the decrepit-looking transgenic mice he had created in 2000. Instead of developing tumors, as expected, mice experienced an unknown disease. At three months of age, their fur had thinned out and their eyes were clouded by cataracts. It took years to understand why: the mice were aging rapidly, their bodies were clogged with a strange kind of cells that did not divide, but would not die.

This had given van Deursen and colleagues at the Mayo Clinic in Rochester, Minnesota, an idea: could killing these "zombie" cells in mice delay their early aging? The answer was affirmative. In a 2011 study, the group found that eliminating these "senescent" cells prevented many signs of aging. The discovery triggered a series of similar results. Over the next seven years, dozens of experiments have confirmed that senescent cells accumulate during organ aging and that their elimination can alleviate, or even prevent, certain diseases. This year alone, cellular cleanup in mice has been shown to restore physical fitness, fur density and renal function. He also improved lung disease and repaired damaged cartilage. And in a 2016 study, it seemed to extend the life span of mice that age normally.

"By simply removing senescent cells it has been possible to stimulate the production of new tissues," says Jennifer Elisseeff, senior author of the article on cartilage repair and biomedical engineer at Johns Hopkins University in Baltimore, Maryland. It sets in motion some mechanisms of natural tissue repair, says the scientist.

This anti-aging phenomenon has been an unexpected implication in the study of senescent cells, a common type of cell that does not divide, described for the first time more than fifty years ago. When a cell enters senescence, and almost all cells have the potential to do so, it stops producing copies of itself, begins to churn out hundreds of proteins and sets in motion the biological pathways that hinder their death. A senescent cell is at twilight: it is not really dead, but it does not divide itself as it did before.

Now biotechnology and pharmaceutical companies are interested in testing drugs, known as Senolithics, that kill senescent cells in the hope of reversing, or at least preventing, the damage of age. Unity Biotechnology in San Francisco, California, co-founded by van Deursen, plans to perform several clinical trials over the next two and a half years, treating people with osteoarthritis, eye diseases and lung diseases. At the Mayo Clinic, gerontologist James Kirkland, who took part in the 2011 study, is cautiously starting a handful of small preliminary trials as feasibility tests for senolithic drugs against a range of age-related disorders. "I do not sleep at night because these things always look good in mice or rats, but when you get to test them on people, you hit a wall," Kirkland says.

So far no other anti-aging elixir has surpassed the wall, and for some good reason. It is almost impossible to obtain funding for clinical trials measuring an increase in healthy life span. And aging is also slippery as a concept. The US Food and Drug Administration (FDA) has not classified it as a condition requiring treatment.

Still, if any of the studies will offer "a bane of effectiveness on the human being", says Ned David, president of Unity Biotechnology, there will be a strong push to develop treatments and a better understanding of the fundamental aging process. Other researchers studying the process are closely observing. Senolithics are "absolutely ready" for clinical trials, says Nir Barzilai, director of the Institute for Aging Research at the Albert Einstein College of Medicine in New York City. "I think that the Senolithics are drugs that could soon become available and be effective in the elderly, if not immediately, in the coming years".

The dark side

When microbiologists Leonard Hayflick and Paul Moorhead used the term replicative senescence in 1961, they suggested that it represented cellular aging. At the time, however, research on aging was scarce and Hayflick recalls that he was being stupid for his observation. The idea was ignored for decades.

Even though many cells die on their own, all somatic somatic cells (those other than reproductive cells) that divide each other have the capacity to undergo senescence. But for a long time these senescent cells were considered simply a curiosity, says Manuel Serrano from the Barcelona Biomedical Research Institute, which has been studying senescence for over 25 years. Despite the self-deactivation of the ability to replicate, senescent cells remain active from a metabolic point of view, often continuing to perform basic cellular functions.

In the mid-2000s, senescence was intended primarily as a way to block the growth of damaged cells, thereby suppressing tumors. Today, researchers continue to study how senescence emerges during development and during illnesses. They know that when a cell mutates or suffers an injury, it often stops dividing, to avoid passing that harm to the daughter cells. Senescent cells have also been identified in the placenta and embryo, where they appear to guide the formation of temporary structures before being removed from other cells.

But not so long ago, some researchers have discovered what the molecular biologist Judith Campisi calls the "dark side" of senescence. In 2008, three research groups, including that of Campisi at the Buck Institute for Research on Aging in Novato, Calif., Found that senescent cells secrete an excess of molecules - including cytokines, growth factors and proteases - that influence the function of neighboring cells and stimulate local inflammation. The Campisi group described this activity as a "secretory phenotype associated with senescence" of the cell, or SASP (senescence-associated secretory phenotype). In a recent yet unpublished work, his group has identified hundreds of proteins involved in SASPs.

In a young and healthy tissue, says Serrano, these secretions are probably part of a repair process, with which damaged cells stimulate the repair in nearby tissues and emit a stress signal that pushes the immune system to eliminate them. Yet, at some point the senescent cells begin to accumulate, a process linked to problems such as osteoarthritis, a chronic inflammation of the joints, and atherosclerosis, a hardening of the arteries. Nobody is quite sure of why and when that happens. But it has been suggested that, over time, the immune system stops responding to cells.

Surprisingly, senescent cells are slightly different in each tissue. They secrete different cytokines, express different extracellular proteins and use different tactics to avoid death. This incredible variety has made it difficult to detect and visualize senescent cells. "There is nothing definitive in a senescent cell, nothing, point," says Campisi.

In fact, even the characteristic feature of a senescent cell - which is not divided - is not written on the stone. After chemotherapy, for example, the cells take up to two weeks to become senescent, before returning to a proliferating and cancerous state, says Hayley McDaid, a pharmacologist at the Albert Einstein College of Medicine in New York. In support of the idea, this year a large collaboration of researchers has discovered, in mice taken as models of skin and breast cancer, that the removal of senescent cells immediately after chemotherapy makes the spread of cancer less likely.

The lack of universal characteristics makes it difficult to inventory senescent cells. Researchers must use a large group of markers to search for them in the tissues, making the work laborious and expensive, says van Deursen. A universal senescence marker would make the job much easier, but researchers do not know any specific protein or process to be exploited as a marker. "I am willing to bet that we will never find a specific marker of senescence," adds Campisi. "I would bet a bottle of good wine."

Earlier this year, however, one group developed a way to count these cells in tissues. Valery Krizhanovsky and colleagues at the Weizmann Institute of Science in Rehovot, Israel, have applied molecular senescence markers to various tissues, then visualize them and control the number of senescent cells in tumors and older tissues taken from mice. "There were more cells than I thought," says Krizhanovsky. In young mice, no more than one percent of the cells in any organ were senescent. In two-year-old mice, however, up to 20 percent of the cells were senescent in some organs.

But there is a positive twist in these elusive cells at twilight: despite being hard to find, they are easy to kill.

Kill  senescent cells.

In November 2011, during a three-hour flight, David read the article just published by van Deursen and Kirkland about the elimination of zombie cells. He then read it again, and read it again for a third time. The idea "was simple and beautiful, almost poetic," remembers David. When the flight landed, David, an untiring biotech entrepreneur, immediately contacted van Deursen and in 72 hours convinced him to meet to discuss the creation of an anti-aging company.

At the outset Kirkland, along with his collaborators at the Sanford Burnharm Medical Research Institute in La Jolla, Calif., Attempted to set up an efficient system to quickly identify a compound capable of killing senescent cells. But after a while the scientists understood that detecting a possible influence of a drug on cells that divide or do not divide was "a monumental task," recalls Kirkland. After several failed attempts, he took another path.

To survive in their "non-dead" state, senescent cells depend on protective mechanisms, so Kirkland - in collaboration with Laura Niedernhofer and other researchers at the Scripps Research Institute in Jupiter, Fla. - began to look for those mechanisms. Scientists have been able to identify six signaling pathways that prevent cell death, ways that senescent cells activate to survive.

At this point it was only a matter of finding compounds that disturbed those routes. At the beginning of 2015, the group identified the first Senolithics: an FDA-approved chemotherapy drug, dasatinib, which eliminates the progenitors of human fat cells that have become senescent; a food supplement of plant origin, quercetin, which targets senescent human endothelial cells. In mice the combination of the two substances, which work better in association than alone, alleviates a series of age-related disorders.

Ten months later, at the University of Arkansas for Medical Sciences in Little Rock, Daohong Zhou and colleagues identified a senolithic compound, now known as navitoclax, which inhibits two BCL-2 family proteins that usually help cells survive. In just a few weeks similar results were also obtained from the Kirkland and Krizhanovsky laboratories.

By now, 14 senolithics have been described in the literature - including small molecules, antibodies and, in March of this year, a peptide - that activate a cell death pathway, restoring the shine of the hair and the physical form in elderly mice.

So far, every senolithic kills a particular type of senescent cell. Addressing the various diseases linked to aging will therefore require different types of senolithics. "This makes the situation difficult: every senescent cell could have a different way to protect itself, so we will have to find drug combinations to eliminate them all," says Niedernhofer. Unity Biotechnology has prepared a large atlas that documents which senescent cells are associated with which disease, any specific weak point of a certain type of cell and how to exploit it, and the chemistry necessary to build the right drug for a given tissue. There is no doubt that different types of drugs will need to be developed for different indications, says David. "In a perfect world it should not be necessary, but unfortunately biology does not have such a memorandum".

Whatever the challenge, the senolithic drugs have different interesting qualities. Senescent cells will probably only need to be removed periodically - for example, once a year - to prevent or delay the disease. Thus the drug will be taken only for a short period of time. This type of "touch-and-run" administration could reduce the possibility of side effects and people could take medication during periods of good health. Unity Biotechnology plans to inject the compounds directly into the diseased tissue, for example a knee joint in the case of osteoarthritis, or the back of the eye in subjects with age-related macular degeneration.

And unlike cancer, in which a single remaining cell can trigger a new tumor, there is no need to kill all senescent cells in a tissue: studies on mice suggest that to make the difference it is sufficient to eliminate most of them. Finally, the senolithic drugs will eliminate only the senescent cells already present, but will not prevent the formation of those cells in the future, which means that senescence can continue to play its original role of tumor suppression in the body.

These advantages did not convince everyone of the effectiveness of the senoltics. Almost sixty years after its initial discovery, today Hayflick is convinced that aging is an inexorable biophysical process that can not be altered by eliminating senescent cells. "Attempts to interfere with the aging process have been ongoing since there is documentation of human history," says Hayflick. "And we know nothing, absolutely nothing, that has proven to interfere with the aging process."

Encouraged by the recent results, the Senolithic fans are much more optimistic. Last year, van Deursen's lab went beyond "super-aged" mice and showed that killing senescent cells in aging mice normally delayed the deterioration of organs associated with aging, including kidney and heart . Moreover, to the delight of all the enthusiasts of the fight against aging, it has extended the median of animal life by about 25 percent.

The positive results of studies in mice have already attracted seven or eight companies, according to Kirkland estimates. At the Mayo Clinic a clinical trial was opened to test the combined administration of dasatinib and quercetin on chronic kidney disease. Kirkland plans to test other Senolithics against various age-related diseases. "We want to use more than one group of agents during testing and consider more than one condition," he says.

If the elimination of senescent cells in humans will benefit for age-related diseases, researchers will seek to create anti-aging therapies of wider breath, says David. Meanwhile, researchers working in this field insist that no one should take these drugs until the necessary safety tests in humans are completed. In rodents, the senolithic compounds have been shown to delay wound healing and there may be additional side effects. "It's too dangerous," says Kirkland.

Van Deursen says that continuing to respond to fundamental biological issues is the best way to succeed. "Only then will we be able to understand what aging really is and how to intelligently interfere".

Da:

http://www.lescienze.it/news/2017/12/08/news/lotta_invecchiamento_farmaci_contro_cellule_senescenti-3782694/