Leucemia, bimbo salvato con terapia genica a Roma. È la prima volta / Leukemia, child saved with gene therapy in Rome. It is the first time

Leucemia, bimbo salvato con terapia genica a Roma. È la prima volta / Leukemia, child saved with gene therapy in Rome. It 

is the first time

Segnalato dal Dott. Giuseppe Cotellessa / Reported by Dr. Giuseppe Cotellessa

Le terapie per combattere il cancro segnano un altro passo importante: se le terapie ‘selettive’, che puntano alle cellule malate risparmiando quelle sane, rappresentano la nuova frontiera per esempio nel tumore al polmone, la cura per la leucemia passa attraverso al terapia genica, una sorta di ‘riprogrammazione’ delle cellule del sistema immunitario affinché riconoscano ed attacchino le cellule malate. L’hanno utilizzata i medici dell’Ospedale Bambino Gesù di Roma con un bimbo di 4 anni affetto da leucemia linfoblastica acuta, refrattario a terapie convenzionali. E’ il primo paziente italiano curato con tale metodo rivoluzionario.

Ad un mese dall’infusione delle cellule riprogrammate nei laboratori del Bambin Gesù – si legge sull’Ansa -, il piccolo sta bene ed è stato dimesso: nel midollo non sono più presenti cellule leucemiche.

I linfociti del piccolo paziente, affetto da leucemia linfoblastica acuta, sono stati dunque manipolati e reindirizzati contro il bersaglio tumorale. Lo studio accademico è dell’Ospedale pediatrico di Roma (Opbg) ed è promosso da AIRC, Ministero della Salute e Regione Lazio. Secondo Franco Locatelli, direttore del dipartimento di Onco-Ematologia Pediatrica, Terapia Cellulare e Genica dell’Ospedale, si tratta di un “approccio innovativo alla cura delle neoplasie” e per Bruno Dallapiccola, direttore scientifico dell’Opbg, la tecnica è “una pietra miliare nel campo della medicina personalizzata”.

La tecnica di manipolazione delle cellule del sistema immunitario del paziente rientra nell’ambito della cosiddetta terapia genica o immunoterapia, una delle strategie più innovative e promettenti nella ricerca contro il cancro.

Come funziona Yescarta, la terapia che trasforma le cellule in killer del cancro

Per adesso i risultati riguardano i tumori ematologici, ma l’obiettivo è quello di poter allargare la platea delle neoplasie aggredibili.

La terapia genica approvata dalla Food and Drug Administration per la cura del linfoma non-Hodgkin (chiamata 'Yescarta' e prodotta dalla Kite Pharma) rientra nell’ambito delle terapie immunocellulari, nello specifico dell’immunoterapia cellulare adottiva. Nel nostro organismo, ogni linfocita T è specifico per un antigene e proprio grazie alla specificità di riconoscimento, queste cellule del sistema immunitario possono colpire in modo selettivo antigeni di virus o funghi preservando e difendendo il corpo da numerose malattie. La specificità di riconoscimento è conferita da TCR – recettore dei linfociti T– una molecola presente sulla superficie cellulare del linfocita.

Immunoterapia cellulare adottiva

La procedura alla base della immunoterapia cellulare adottiva è quella di produrre linfociti T chimerici cioè linfociti ingegnerizzati in laboratorio in modo da rispondere in maniera più efficace contro il tumore, una volta re-infusi nell’organismo. In pratica i linfociti T (cellule del sistema immunitario) vengono prelevati dai pazienti e, utilizzando un virus inattivato, viene inserito nel Dna delle cellule un gene che codifica per un recettore detto CAR (Chimeric Antigen Receptor), specifico per l’antigene della cellula tumorale (nel caso di leucemia il CD19). In questo modo, i linfociti diventano dei veri e propri killer antitumorali. I linfociti così ottenuti vengono poi  re-infusi nel paziente che diventa lui stesso, in un certo senso, in grado di uccidere il tumore.

Riprogrammare le cellule

Grazie a questo tipo di terapie si ha la possibilità di riprogrammare le cellule del paziente perché diventino capaci di uccidere il cancro. In altre parole, si ha la possibilità di trasformare le cellule dei pazienti in una sorta di “farmaco vitale”, insegnando loro a riconoscere le cellule tumorali e ad attaccarle per distruggerle. In pratica è lo stesso sistema immunitario di un individuo che viene in parte modificato per fare i conti con il tumore. Tuttavia, questa terapia presenta due importanti punti critici.

1. In primis, costi elevatissimi (trattamento, che consiste in singola re-infusione dei linfociti modificati  si aggira sui 400 mila dollari).
2. Poi ci sono gli effetti collaterali che possono andare dai sintomi influenzali alla sindrome da rilascio di citochine, che può avere anche conseguenze fatali.

Da qui l’indicazione della Food and Drug Administration: «I centri che somministrano la terapia devono essere certificati e la somministrazione deve essere preceduta da un’attenta valutazione dei rischi».

La platea delle neoplasie aggredibili

Ciò non toglie che  immunoterapia cellulare adottiva è un approccio molto innovativo. “Per adesso i risultati riguardano i tumori ematologici, ma l’auspicio è quello di poter presto allargare la platea delle neoplasie aggredibili in questo modo”, come ha detto Carl June direttore dell’unità di ricerca traslazionale dell’università della Pennsylvania e pioniere del nuovo trattamento. Per applicazione sui tumori solidi la difficoltà è che le cellule di questi tumori  presentano molti e diversi antigeni ed è raro che si possa individuare un antigene presente in tutte le cellule del tumore, e quindi adatto all’applicazione di questa terapia.

L’approvazione della terapia Yescarta da parte della Food and Drug Administration è una buona notizia per i pazienti e per la ricerca oncologica: si applica ai linfomi dell’adulto una procedura che fino a ieri era limitata alle leucemie infantili, aprendo le porte alla speranza di poterla in futuro estendere anche ai tumori solidi.

Il principio non è nuovo

Il principio dell’attivazione del sistema immunitario del paziente per distruggere il tumore ematologico (leucemie, linfomi, mielomi) non è nuovo. È il meccanismo alla base del trapianto allogenico (trapianto di midollo da donatore esterno), che ha salvato e continua a salvare migliaia di vite nel mondo. In sintesi, una volta trovato un donatore compatibile, si trasferisce un campione del suo midollo al ricevente, per far sì che i linfociti del donatore si attivino contro il tumore. Tuttavia questi “nuovi” linfociti si attivano contro tutte le cellule dell’ospite, tumorali e non tumorali, cattive e buone, causando livelli alti di tossicità.

Cosa attiva la terapia Yescarta

La terapia Yescarta supera questo problema perché vengono attivati i linfociti del paziente stesso, tramite una manipolazione genica, in modo che si rivolgano contro le sue cellule tumorali, risparmiando in gran parte quelle sane.

Sappiamo che la metodica funziona perché l’immunoterapia con terapia genica è già utilizzata contro le leucemie infantili con ottimi risultati. La procedura era stata messa a punto da Carl June a Philadelphia circa cinque anni fa. Molti ricorderanno la bambina guarita che fu ricevuta dall’allora Presidente Obama e che alla domanda “Cosa chiedi al Presidente degli Stati Uniti” rispose “Una giustificazione perché ho saltato la scuola”. Quella bimba fu trattata con la terapia di June.

Efficace nei linfomi dell'adulto

La grande novità annunciata oggi è che questa stessa terapia è efficace - anche se al momento nel 50% dei casi circa - nei linfomi dell’adulto, e poiché questi tumori ematologici sono i più simili ai tumori solidi si accende la speranza di poter estendere l’utilizzo a tutto il mondo complesso dei tumori fino ad oggi non trattabili. Il dato in sé è infatti straordinario perché malattie inguaribili - come sono alcuni linfomi in stadio molto avanzato - da oggi hanno una prospettiva di cura concreta.

Le due strade da percorrere

Io ho creduto in questo tipo di immunoterapia sin dagli inizi, tant’è che già quattro anni fa indirizzai un mio allievo, il Dr. Marco Ruella, a lavorare nel gruppo del Prof. Carl June e attualmente il Dr. Ruella sta avendo importanti risultati nel settore dell’immunoterapia con cellule geneticamente modificate. Allo IEO conosciamo molto bene questo approccio innovativo di cura e anche noi abbiamo dei progetti di ricerca di laboratorio in corso, che indagano in due direzioni: la prima è la riduzione della tossicità, che comunque è ancora troppo alta, la seconda è l’aumento dell’efficacia, perché il 50% è un ottimo risultato ma dobbiamo fare di più e ottenere risultati duraturi nel tempo.

Eliminare gli effetti negativi

Quindi oggi siamo soddisfatti, ma consapevoli che molto resta ancora da fare sulla strada delle cosiddette “Terapie Cellulari”, che sempre più si confermano come un’importante strategia terapeutica nei tumori più difficili da curare con le terapie convenzionali. La terapia cellulare, oltre ad essere potenzialmente molto efficace, promette anche di ridurre se non eliminare gli effetti negativi associati ai trattamenti di chemio-radioterapia, che al momento restano ancora il più efficace presidio nella lotta contro il cancro.

ENGLISH

The therapies to fight cancer mark another important step: if the 'selective' therapies, which point to sick cells while saving healthy ones, represent the new frontier for example in lung cancer, the cure for leukemia goes through gene therapy, a sort of 'reprogramming' of the cells of the immune system to recognize and attack the diseased cells. The doctors of the Bambino Gesù Hospital in Rome used it with a 4-year-old boy suffering from acute lymphoblastic leukemia, refractory to conventional therapies. He is the first Italian patient treated with this revolutionary method.

One month after the infusion of the reprogrammed cells in the laboratories of the Bambin Gesù - we read on the Ansa -, the baby is well and has been discharged: in the marrow no more leukemic cells are present.

The lymphocytes of the small patient, suffering from acute lymphoblastic leukemia, were then manipulated and redirected against the tumor target. The academic study is of the Pediatric Hospital of Rome (Opbg) and is promoted by AIRC, Ministry of Health and the Lazio Region. According to Franco Locatelli, director of the Department of Onco-Hematology Pediatrics, Cell Therapy and Hospital Gene, this is an "innovative approach to the treatment of cancer" and for Bruno Dallapiccola, scientific director of the OPBG, the technique is "a stone miliary in the field of personalized medicine ".

The cell manipulation technique of the patient's immune system is part of the so-called gene therapy or immunotherapy, one of the most innovative and promising strategies in cancer research.

How Yescarta works, the therapy that turns cells into cancer killers

For now the results concern haematological tumors, but the goal is to be able to widen the audience of the aggressive neoplasia.

The gene therapy approved by the Food and Drug Administration for the treatment of non-Hodgkin's lymphoma (called 'Yescarta' and produced by Kite Pharma) is part of the immunocellular therapies, specifically the adoptive cellular immunotherapy. In our body, each T-cell is specific to an antigen and thanks to the specificity of recognition, these cells of the immune system can selectively target virus or fungi antigens preserving and defending the body from numerous diseases. The specificity of recognition is conferred by TCR - receptor of T lymphocytes - a molecule present on the cell surface of the lymphocyte.

Foster cell immunotherapy

The basic procedure of adoptive cellular immunotherapy is to produce chimeric T lymphocytes, ie laboratory-engineered lymphocytes, in order to respond more effectively to the tumor once they are re-infused in the body. In practice, the T cells (cells of the immune system) are taken from the patients and, using an inactivated virus, is inserted into the DNA of the cells a gene that codes for a receptor called CAR (Chimeric Antigen Receptor), specific for the cell antigen tumor (in the case of leukemia CD19). In this way, the lymphocytes become real anti-tumor killer. The lymphocytes thus obtained are then re-infused in the patient who becomes himself, in a certain sense, able to kill the tumor.

Reprogram the cells

Thanks to this type of therapy, it is possible to reprogram the patient's cells so that they become capable of killing cancer. In other words, you have the ability to turn patients' cells into a sort of "vital drug" by teaching them to recognize cancer cells and attack them to destroy them. In practice it is the same immune system as an individual that is partly modified to deal with the tumor. However, this therapy presents two important critical points.

First of all, very high costs (treatment, which consists of a single re-infusion of the modified lymphocytes is about 400 thousand dollars).

Then there are the side effects that can go from flu symptoms to cytokine release syndrome, which can also have fatal consequences.

Hence the indication of the Food and Drug Administration: "The centers that administer the therapy must be certified and the administration must be preceded by a careful risk assessment".

The aggressive neoplasms

This does not mean that adoptive cellular immunotherapy is a very innovative approach. "For now, the results concern haematological cancers, but the hope is that they will soon be able to enlarge the area of ​​cancer that can be attacked in this way," as Carl June, director of the translational research unit at the University of Pennsylvania and pioneer of new treatment. For application on solid tumors the difficulty is that the cells of these tumors present many different antigens and it is rare that we can identify an antigen present in all the tumor cells, and therefore suitable for the application of this therapy.

The approval of the Yescarta therapy by the Food and Drug Administration is good news for patients and for cancer research: it applies to adult lymphomas a procedure that until recently was limited to childhood leukemia, opening the doors to hope to be able to extend it to solid tumors in the future.

The principle is not new

The principle of activation of the patient's immune system to destroy the haematological tumor (leukemia, lymphoma, myeloma) is not new. It is the mechanism underlying allogeneic transplantation (bone marrow transplantation from an external donor), which has saved and continues to save thousands of lives in the world. In summary, once a compatible donor is found, a sample of its marrow is transferred to the recipient, to ensure that the donor's lymphocytes are activated against the tumor. However, these "new" lymphocytes are activated against all host cells, both tumor and non-tumor, bad and good, causing high levels of toxicity.

What activates the Yescarta therapy

Yescarta therapy overcomes this problem because the patient's own lymphocytes are activated, through a gene manipulation, so that they turn against their tumor cells, largely saving healthy ones.

We know that the method works because immunotherapy with gene therapy is already used against childhood leukemia with excellent results. The procedure had been developed by Carl June in Philadelphia about five years ago. Many will remember the healed girl who was received by the then President Obama and who asked the question "What do you ask the President of the United States" answered "A justification because I skipped school". That child was treated with June's therapy.

Effective in adult lymphomas

The great news announced today is that this same therapy is effective - although at the moment in about 50% of cases - in adult lymphomas, and since these hematological tumors are the most similar to solid tumors, the hope is raised to extend the use of complex tumors to date that are untreatable to date. The data in itself is in fact extraordinary because incurable diseases - as are some lymphomas in a very advanced stage - from today have a perspective of concrete care.

The two roads to go

I have believed in this type of immunotherapy since the beginning, so much so that already four years ago I directed one of my students, Dr. Marco Ruella, to work in the group of Prof. Carl June and currently Dr. Ruella is having important results in the field of immunotherapy with genetically modified cells. At IEO we know this innovative approach to care very well and we also have lab research projects in progress, which investigate in two directions: the first is the reduction of toxicity, which is still too high, the second is the increase in effectiveness, because 50% is an excellent result but we need to do more and achieve lasting results over time.

Eliminate the negative effects

So today we are satisfied, but aware that much still remains to be done on the road of the so-called "Cellular Therapies", which are increasingly confirmed as an important therapeutic strategy in the most difficult tumors to treat with conventional therapies. Cell therapy, in addition to being potentially very effective, also promises to reduce if not eliminate the negative effects associated with chemo-radiotherapy treatments, which currently remain the most effective garrison in the fight against cancer.

Da:

https://quifinanza.it/innovazione/leucemia-bimbo-salvato-con-terapia-genica-a-roma-e-la-prima-volta/169026/?ref=libero

https://www.agi.it/blog-italia/scienza/tumori_linfociti_yescarta_immunoterapia_come_funziona_farmaco-2274342/post/2017-10-20/

https://www.agi.it/blog-italia/ieo/yescarta_cancro_tumore_linfoma_genetica_linfociti_killer-2270511/post/2017-10-19/