Sclerosi multipla: come spegnere l’infiammazione per attivare le cellule riparatrici della mielina / Multiple sclerosis: how to extinguish the inflammation to activate myelin's repairing cells

Segnalato dal Dott. Giuseppe Cotellessa / Reported by Dr. Giuseppe Cotellessa

Secondo uno studio dell’Università Statale di Milano una popolazione di cellule è in grado di riparare i danni alla mielina. Ma esclusivamente se l’ambiente circostante lo permette.

Uno studio guidato da Maria Pia Abbracchio dell’Università Statale di Milano identifica una popolazione di cellule progenitrici ancora presenti nel cervello adulto, che, se attivate da un danno neurodegenerativo, possono contribuire alla riparazione del tessuto cerebrale. Tuttavia, la loro potenzialità riparativa è completamente abolita se il tessuto circostante è fortemente infiammatorio. La ricerca svolta in collaborazione con il Centro Cardiologico Monzino, l’Istituto Scientifico San Raffaele e l’Università di Ulm in Germania, è stata finanziata da AISM e la sua Fondazione, e dalla Fondazione Cariplo.

Nel cervello adulto sono ancora presenti cellule progenitrici (i precursori oligodendrocitari) capaci di differenziarsi ad oligodendrociti maturi che producono la guaina mielinica, la quale, avvolgendo strettamente i prolungamenti dei neuroni, permette di fatto la propagazione degli impulsi nervosi da una cellula all’altra. “I nostri studi precedenti avevano dimostrato che una sottopopolazione di questi progenitori porta sulla superficie della membrana un recettore,GPR17, capace di promuovere la loro maturazione a cellule produttrici di mielina, permettendo così la ricostruzione della guaina in malattie neurodegenerative caratterizzate da disfunzioni della stessa e demielinizzazione, quali, ad esempio, la sclerosi multipla, ma non solo”, raccontano Giusy Coppolino e Davide Marangon, co-primi autori dello studio.

In questo studio, si dimostra per la prima volta in maniera inequivocabile che i progenitori esprimenti GPR17 possono generare in vivo cellule mature mielinizzanti, e che questa loro capacità dipende dalla “permissività” dell’ambiente circostante. Se nel tessuto cerebrale sono presenti molecole proinfiammatorie in grande quantità, allora il processo di maturazione di queste cellule è completamente inibito.

Per dimostrare questo, gli autori hanno utilizzato due modelli diversi in vivo di sclerosi multipla nel roditore: il modello dell’EAE(encefalomielite autoimmune sperimentale) caratterizzato da potente demielinizzazione associata a forte infiammazione sia a carico del cervello che del midollo spinale, e il modello del cuprizone, dove la demielinizzazione viene indotta localmente all’interno del cervello con un agente tossico producendo un grado di infiammazione molto minore. In entrambi i casi, la demielinizzazione è stata indotta in una linea di roditore sviluppata nel laboratorio, dove i progenitori esprimenti GPR17 sono fluorescenti, permettendo così di seguirne l’evoluzione all’interno del sistema nervoso centrale. In questo modo, i ricercatori hanno visto che, sia nel modello di EAE che in quello del cuprizone, i progenitori fluorescenti venivano reclutati al sito del danno, ma che solo nel modello caratterizzato da minore o assente infiammazione, questi progenitori riuscivano a maturare, diventando cellule mielinizzanti in grado di riparare le lesione.

“Questi risultati confermano nostri studi precedenti che dimostrano come i progenitori esprimenti GPR17 rappresentino un serbatoio di cellule deputate a riparare le lesioni cerebrali durante la vita adulta”, commenta Davide Lecca, co-ultimo autore dello studio e titolare di un finanziamento Cariplo Ricerca biomedica condotta da giovani ricercatori. “Tuttavia, queste cellule non riescono a completare la loro maturazione in presenza di eccessiva infiammazione, come succede nel modello di EAE. La dimostrazione che, abbassando il livello di infiammazione (modello del cuprizone), questi progenitori diventano cellule mielinizzanti, apre la strada a terapie combinate, dove ligandi selettivi di GPR17 potranno essere impiegati insieme a molecole anti-infiammatorie per potenziarne le capacità riparative”, conclude Davide Lecca.

Negli ultimi vent’anni, sono stati sviluppati diversi farmaci immunomodulanti e anti-infiammatori che riescono a tenere sotto controllo i sintomi della sclerosi multipla, senza però riuscire a curare le lesioni della mielina. La combinazione di questi farmaci con molecole pro-mielinizzanti selettive per GPR17, attualmente già in sviluppo nel Laboratorio di Abbracchio grazie a una partnership e ad un brevetto internazionale congiunto fra l’Università Statale e FISM, permetterà di combattere in maniera più efficace non solo questa malattia ma anche altre sindromi neurodegenerative dove le disfunzioni della mielina giocano un ruolo fondamentale.

ENGLISH

According to a study by the University of Milan, a cell population is able to repair damage to myelin. But only if the surrounding environment allows it.

A study led by Maria Pia Abbracchio of the University of Milan identifies a population of progenitor cells still present in the adult brain, which, if activated by neurodegenerative damage, can contribute to the repair of brain tissue. However, their reparative potentiality is completely abolished if the surrounding tissue is strongly inflammatory. The research carried out in collaboration with the Monzino Cardiology Center, the San Raffaele Scientific Institute and the University of Ulm in Germany, was financed by AISM and its Foundation, and by the Cariplo Foundation.

In the adult brain are still present progenitor cells (oligodendrocyte precursors) capable of differentiating to mature oligodendrocytes that produce the myelin sheath, which, by tightly wrapping the prolongations of the neurons, actually allows the propagation of nerve impulses from one cell to another. "Our previous studies have shown that a subpopulation of these progenitors leads to the membrane surface a receptor, GPR17, capable of promoting their maturation to myelin-producing cells, thus allowing the reconstruction of the sheath in neurodegenerative diseases characterized by dysfunctions of the same and demyelination, such as, for example, multiple sclerosis, but not only ", say Giusy Coppolino and Davide Marangon, co-first authors of the study.

In this study, it is demonstrated for the first time unequivocally that progenitors expressing GPR17 can generate mature myelinating cells in vivo, and that their capacity depends on the "permissiveness" of the surrounding environment. If large amounts of pro-inflammatory molecules are present in the brain tissue, then the maturation process of these cells is completely inhibited.

To demonstrate this, the authors used two different in vivo models of multiple sclerosis in the rodent: the EEAS model (experimental autoimmune encephalomyelitis) characterized by powerful demyelination associated with strong inflammation both in the brain and in the spinal cord, and the model cuprizone, where demyelination is induced locally inside the brain with a toxic agent producing a much lower degree of inflammation. In both cases, demyelination was induced in a rodent line developed in the laboratory, where the progenitors expressing GPR17 are fluorescent, allowing it to follow its evolution within the central nervous system. In this way, the researchers have seen that, both in the EAE and in the cuprizone model, the fluorescent progenitors were recruited at the site of the damage, but that only in the model characterized by less or absent inflammation, these progenitors managed to mature, becoming Myelinating cells can repair the lesion.

"These results confirm our previous studies that show that the progenitors expressing GPR17 represent a reservoir of cells designed to repair brain lesions during adulthood", commented Davide Lecca, co-latest author of the study and owner of a Cariplo biomedical research conducted from young researchers. "However, these cells fail to complete their maturation in the presence of excessive inflammation, as happens in the EAE model. The demonstration that, lowering the level of inflammation (model of cuprizone), these progenitors become myelinating cells, opens the way to combined therapies, where selective ligands of GPR17 can be used together with anti-inflammatory molecules to enhance their reparative capacity ", concludes Davide Lecca.

In the last twenty years, several immunomodulatory and anti-inflammatory drugs have been developed that manage to control the symptoms of multiple sclerosis, but without managing to treat myelin injuries. The combination of these drugs with selective pro-myelinating molecules for GPR17, currently already under development in the Abbracchio Laboratory thanks to a partnership and a joint international patent between the State University and the FISM, will allow to fight more effectively not only this disease but also other neurodegenerative syndromes where myelin dysfunctions play a fundamental role.

Da:

https://www.galileonet.it/2018/02/sclerosi-multipla-infiammazione-cellule-riparatrici-mielina/?utm_campaign=Newsatme&utm_content=Sclerosi%2Bmultipla%3A%2Bcome%2Bspegnere%2Bl%27infiammazione%2Bper%2Battivare%2Ble%2Bcellule%2Briparatrici%2Bdella%2Bmielina&utm_medium=news%40me&utm_source=mail%2Balert