Sla: scoperto un nuovo “gene bifronte” / Sla: discovered a new "two-faced gene"

Segnalato dal Dott. Giuseppe Cotellessa / Reported by Dr. Giuseppe Cotellessa

Il gene KIF5A  causa, quando mutato, malattie del nervo periferico, paraparesi spastica o Sla. Ciò consente di comprendere il ruolo di un gene non solo causale per la Sua ma responsabile di altre malattie neurodegenerative e neuromuscolari

È stato identificato un nuovo importante gene responsabile della Sclerosi laterale amiotrofica(Sla). A quanti lamentano che si tratti dell’ennesimo gene responsabile della Sla, questa ricerca aggiunge elementi oltremodo importanti sui meccanismi che determinano le alterazioni e i deficit della malattia. Si tratta dunque di un ulteriore, fondamentale passo, testimoniato anche dall’importanza della rivista medica internazionale in cui appare lo studio, verso il chiarirsi dei meccanismi profondi, biologici, che scatenano la Sla e la fanno progredire nel tempo.

Lo studio, pubblicato sulla rivista Neuron, ha coinvolto quasi 300 ricercatori appartenenti a più di 100 Laboratori di ricerca in tutto il mondo, co-diretti da John E. Landers dell’Università del Massachusetts e Bryan Traynor del National Institute of Health americani. Un contributo essenziale al lavoro è stato fornito dai ricercatori Italiani: co-primo e co-senior author sono, infatti, Nicola Ticozzi e Vincenzo Silani dell’Irccs Istituto Auxologico Italiano – Università degli Studi di Milano. Altro co-senior author italiano del lavoro è Adriano Chiò dell’Università di Torino. Due importanti Consorzi italiani di Centri dedicati alla ricerca di geni responsabili della Sla hanno fornito un contributo essenziale: Slagen, coordinato da Silani ed Italsgen, coordinato da Chiò.

“La Sla – spiega Silani – è una malattia neurodegenerativa che colpisce i motoneuroni (le cellule del sistema nervoso che comandano i muscoli), determinando una paralisi progressiva di tutta la muscolatura. La malattia è letale in 3-5 anni e, a tutt’oggi, non esiste terapia efficace”. “L’attuale mancanza di farmaci in grado di curare la Sla è in gran parte una diretta conseguenza delle scarse conoscenze circa le cause e i meccanismi che determinano la malattia”, aggiunge Chiò. Negli ultimi anni gli studi sulla genetica della Sla hanno iniziato a delucidare questi meccanismi, consentendo la creazione di modelli animali di malattia su cui sperimentare nuovi farmaci.

“Nello studio – precisa Ticozzi – i ricercatori hanno messo a punto una metodica innovativa, che consente di confrontare migliaia di varianti genetiche tra pazienti ed individui sani e di identificare con certezza le mutazioni responsabili della malattia. Studiando il DNA di oltre 35.000 pazienti affetti da Sla e di più di 100.000soggetti sani, i ricercatori hanno scoperto nuove mutazioni nel gene KIF5A, che codifica per l’isoforma 5A della kinesina”.

“Le kinesine – aggiunge Antonia Ratti, ricercatrice della Università degli Studi di Milano operante in Auxologico, co-autore del lavoro – sono proteine fondamentali per il funzionamento dei neuroni, poiché trasportano lungo l’assone molecole essenziali e organelli verso le sinapsi. Le mutazioni in KIF5A sembrano impedire un corretto legame tra la kinesina 5A e le proteine da essa trasportate, con conseguente degenerazione degli assoni e dei dendriti delle cellule motoneuronali».

“La scoperta delle mutazioni in KIF5A – precisa Cinzia Gellera della Fondazione Irccs Istituto Neurologico C. Besta, co-autore del lavoro – suggerisce che alterazioni nel citoscheletro e nel trasporto assonale possano essere determinanti nel causare la Sla. Sarà quindi di estremo interesse studiare questo nuovo meccanismo patogenetico nell’obiettivo di sviluppare terapie neuroprotettive efficaci”.

“L’ulteriore particolare interesse di questa scoperta – continua Silani – risulta nel fatto che mutazioni in due diverse regioni dello stesso gene possono essere responsabili di malattie diverse. La paraparesi spastica ereditaria e la Charcot-Marie-Tooth tipo 2 erano già associate, infatti, a KIF5A ma la scoperta è che anche la Sla può dipendere dallo stesso gene. Una mutazione in porzioni diverse dello stesso gene può dare origine, quindi, con meccanismi diversi ad un danno diversificato nella stessa cellula. Questa rappresenta, di per sé stessa, una rilevante acquisizione di portata biologica straordinaria per la comprensione di diverse malattie».

“Anche l’esordio clinico dei pazienti Sla con mutazione in KIF5A – precisa il Ticozzi – è anticipata a 46,5 anni rispetto agli usuali 65,2 con una sopravvivenza di quasi 10 anni che risulta, appunto, incrementata rispetto ai canonici 20 – 36 mesi”.

“Il notevole risultato raggiunto anche per l’ azione combinata di un innumerevole numero di Centri e Laboratori dedicati nel mondo, sottolinea la necessità di una collaborazione divenuta ora planetaria per sconfiggere la Sla”,  afferma Silani che insieme a Chiò ha posizionato l’Italia nel progetto MinE, un ambizioso studio volto al sequenziamento completo del DNA di un numero considerevole di pazienti italiani affetti da Sla per decifrare mutazioni patogenetiche della malattia nella sua espressione sporadica per impostare una terapia personalizzata.

ENGLISH

The KIF5A gene causes, when mutated, diseases of the peripheral nerve, spastic paraparesis or Sla. This allows us to understand the role of a gene that is not only causal for its but responsible for other neurodegenerative and neuromuscular diseases

A new important gene responsible for amyotrophic lateral sclerosis (Sla) has been identified. To those who complain that this is the umpteenth gene responsible for the Sla, this research adds extremely important elements on the mechanisms that determine the alterations and deficits of the disease. It is therefore a further, fundamental step, also witnessed by the importance of the international medical journal in which the study appears, towards the clarification of the profound biological mechanisms that trigger the Sla and make it progress over time.

The study, published in the journal Neuron, involved nearly 300 researchers belonging to more than 100 research laboratories worldwide, co-directed by John E. Landers of the University of Massachusetts and Bryan Traynor of the National Institute of Health. An essential contribution to the work was provided by the Italian researchers: co-first and co-senior author are, in fact, Nicola Ticozzi and Vincenzo Silani of the IRCS Istituto Auxologico Italiano - University of Milan. Another co-senior Italian author of the work is Adriano Chiò of the University of Turin. Two important Italian Consortia of Centers dedicated to the research of genes responsible for the Sla have made an essential contribution: Slagen, coordinated by Silani and Italsgen, coordinated by Chiò.

"The Sla - explains Silani - is a neurodegenerative disease that affects the motor neurons (the cells of the nervous system that control the muscles), resulting in a progressive paralysis of the entire musculature. The disease is lethal in 3-5 years and, to date, there is no effective therapy ". "The current lack of drugs that can cure Sla is largely a direct consequence of the lack of knowledge about the causes and mechanisms that determine the disease," adds Chiò. In recent years, studies on the genetics of Sla have begun to elucidate these mechanisms, allowing the creation of animal models of disease on which to experiment with new drugs.

"In the study - specifies Ticozzi - the researchers have developed an innovative method, which allows to compare thousands of genetic variants between patients and healthy individuals and to identify with certainty the mutations responsible for the disease. By studying the DNA of more than 35,000 patients with Sla and more than 100,000 healthy subjects, the researchers discovered new mutations in the KIF5A gene, which encodes the kinesin 5A isoform. "

"The kinesine - adds Antonia Ratti, researcher at the University of Milan operating in Auxologico, co-author of the work - are proteins fundamental for the functioning of neurons, since they carry along the axon essential molecules and organelles towards the synapses. The mutations in KIF5A seem to prevent a proper link between kinesin 5A and the proteins transported by it, with consequent degeneration of the axons and dendrites of the motor neuron cells ".

"The discovery of mutations in KIF5A - states Cinzia Gellera of the Irccs Neurological Institute C. Besta Foundation, co-author of the work - suggests that alterations in the cytoskeleton and axonal transport can be decisive in causing the Sla. It will therefore be extremely interesting to study this new pathogenetic mechanism in the objective of developing effective neuroprotective therapies ".

"The further particular interest of this discovery - continues Silani - results in the fact that mutations in two different regions of the same gene can be responsible for different diseases. The hereditary spastic paraparesis and the Charcot-Marie-Tooth type 2 were already associated, in fact, with KIF5A but the discovery is that also the Sla can depend on the same gene. A mutation in different portions of the same gene can give rise, therefore, with different mechanisms to a diversified damage in the same cell. This represents, in itself, a significant acquisition of extraordinary biological scope for the understanding of various diseases ".

"Also the clinical debut of Sla patients with KIF5A mutation - the Ticozzi specifies - is anticipated at 46.5 years compared to the usual 65.2 with a survival of almost 10 years which is, in fact, increased compared to the canonical 20 - 36 months ".

Da:

https://www.galileonet.it/2018/03/sla-scoperto-nuovo-gene-bifronte/?utm_campaign=Newsatme&utm_content=Sla%3A%2Bscoperto%2Bun%2Bnuovo%2B“gene%2Bbifronte”&utm_medium=news%40me&utm_source=mail%2Balert