CNR: Distrofia di Duchenne, un gene artificiale apre la strada a nuove terapie / CNR: Duchenne dystrophy, an artificial gene opens the way for new therapies

Segnalato dal Dott. Giuseppe Cotellessa / Reported by Dr. Giuseppe Cotellessa

Progettati nuovi geni artificiali "immuno-mimetici" in grado di favorire il recupero muscolare. I risultati dello studio, condotto dal CNR (Istituti di biologia e patologia molecolare e di biologia cellulare e neurobiologia), sono stati pubblicati su BBA Molecular Basis of Disease.

Si chiama Jazz-Zif1 (JZif1) il nuovo gene artificiale capace di aumentare i livelli di utrofina, una proteina in grado di supplire parzialmente l’assenza o il mal funzionamento della distrofina, causa di una delle malattie genetiche più difficili da trattare, la Distrofia Muscolare di Duchenne (DMD). A descriverne l'azione terapeutica, uno studio condotto dagli Istituti di biologia e patologia molecolare (Ibpm) e di biologia cellulare e neurobiologia (Ibcn) del Consiglio nazionale delle ricerche (Cnr) di Roma, dal titolo Utrophin up-regulation by artificial transcription factors induces muscle rescue and impacts the neuromuscular junction in mdx mice. Il lavoro è stato pubblicato su BBA Molecular Basis of Disease.

“La Distrofia Muscolare di Duchenne (DMD) è una patologia genetica che colpisce un bambino maschio su 3.500 e provoca una degenerazione del tessuto muscolare in tessuto fibroso e adiposo, con progressiva perdita di forza muscolare e delle abilità motorie”, spiega Claudio Passananti ricercatore dell’Ibpm-Cnr, coordinatore della ricerca. “La DMD è dovuta alla mancanza di una proteina chiamata distrofina: è stato dimostrato che l’utrofina è in grado di vicariarne le funzioni, migliorando le condizioni dei topi mdx, modello murino della Distrofia Muscolare di Duchenne. L’obiettivo della ricerca è definire possibili strategie terapeutiche che vadano al di là dei trattamenti palliativi, disponibili al momento”.

Da qui la realizzazione di un gene regolatore artificiale denominato Jazz che è in grado di riconoscere il gene dell’utrofina e di aumentare la produzione di proteina nel muscolo scheletrico. “Gli avanzamenti della ricerca si sono articolati, quindi, nella realizzazione di nuovi geni artificiali immuno-mimetici, a partire dal gene prototipo Jazz”, aggiunge il ricercatore. 

“In particolare, il gene artificiale di ultima generazione Jazz-Zif1 (JZif1) è estremamente simile a un gene normalmente presente ed espresso nel genoma umano. La forte somiglianza dei geni artificiali a quelli naturali sarebbe in grado di diminuire, se non azzerare, un’eventuale risposta immunitaria dell'ospite”.

È stato, infatti, progettato e brevettato un vettore virale chiamato adeno-associato (AAV) per la terapia genica, in cui l'espressione dei geni artificiali è preferenzialmente diretta al distretto muscolare. “Questo nuovo vettore, chiamato muscle AAV (mAAV), con alto tropismo muscolare, garantisce un'ottima tessuto specificità, contribuendo ad abbassare l’eventuale risposta immunitaria diretta contro i geni artificiali immuno-mimetici”, prosegue Passananti. “Il recupero muscolare, indotto dal trattamento con i geni artificiali (Jazz e JZif1) nei topi distrofici mdx, è stato verificato nel muscolo adulto, in particolare studiando le giunzioni neuromuscolari in cui si concentra la presenza dell’utrofina. Sia in linee cellulari muscolari in coltura che in muscoli di modello murino sani e distrofici, il trattamento con Jazz e JZif1 incrementa quantità e qualità delle giunzioni neuromuscolari.  Questi dati, che nel lungo periodo potrebbero rappresentare una strategia terapeutica molto promettente per la DMD, hanno dato il via a numerosi brevetti internazionali a firma Cnr, concessi in licenza alla company Israeliana Zingenix Ltd”.

ENGLISH

Designed new artificial immuno-mimetic genes able to promote muscle recovery. The results of the study, conducted by the CNR (Institutes of biology and molecular pathology and of cell biology and neurobiology), have been published on BBA Molecular Basis of Disease.

It is called Jazz-Zif1 (JZif1) the new artificial gene capable of increasing the levels of utrophin, a protein able to partially compensate for the absence or malfunction of dystrophin, due to one of the most difficult genetic diseases to treat, the Dystrophy Duchenne muscle (DMD). To describe the therapeutic action, a study conducted by the Institutes of biology and molecular pathology (Ibpm) and of cell biology and neurobiology (Ibcn) of the National Research Council (Cnr) of Rome, titled Utrophin up-regulation by artificial transcription factors induces muscle rescue and impacts the neuromuscular junction in mdx mice. The work was published on BBA Molecular Basis of Disease.

"Duchenne Muscular Dystrophy (DMD) is a genetic disorder that affects a male child in 3,500 and causes a degeneration of the muscle tissue in fibrous and adipose tissue, with progressive loss of muscle strength and motor skills", explains Claudio Passananti, researcher 'Ibpm-Cnr, research coordinator. "DMD is due to the lack of a protein called dystrophin: it has been shown that utrophin is capable of vicariarne functions, improving the conditions of mdx mice, mouse model of Duchenne Muscular Dystrophy. The research objective is to define possible therapeutic strategies that go beyond palliative treatments, available at the moment ".

Hence the creation of an artificial regulatory gene called Jazz that is able to recognize the gene of utrophin and increase the production of protein in skeletal muscle. "The research advances were articulated, therefore, in the creation of new artificial immuno-mimetic genes, starting from the Jazz prototype gene", adds the researcher. "In particular, the latest-generation Jazz-Zif1 artificial gene (JZif1) is extremely similar to a gene normally present and expressed in the human genome. The strong similarity of artificial genes to natural ones would be able to diminish, if not zero, a possible host immune response ".

In fact, a viral vector called adeno-associated (AAV) has been designed and patented for gene therapy, in which the expression of artificial genes is preferentially directed to the muscular district. "This new vector, called muscle AAV (mAAV), with high muscle tropism, guarantees an excellent specificity tissue, helping to lower the possible immune response directed against artificial immuno-mimetic genes", continues Passananti. "Muscle recovery, induced by treatment with artificial genes (Jazz and JZif1) in mdx dystrophic mice, has been verified in adult muscle, in particular by studying neuromuscular junctions in which the presence of utrophine is concentrated. In both cultured muscle cell lines and healthy and dystrophic mouse model muscles, treatment with Jazz and JZif1 increases the quantity and quality of neuromuscular junctions. These data, which in the long run could represent a very promising therapeutic strategy for DMD, have given rise to numerous international patents signed by Cnr, licensed to the Israeli company Zingenix Ltd ".

Da:

http://www.lescienze.it/lanci/2018/03/29/news/cnr_distrofia_di_duchenne_un_gene_artificiale_apre_la_strada_a_nuove_terapie-3922059/?ref=nl-Le-Scienze_30-03-2018