Nano particle drug delivery technology could offer hope for difficult-to-treat brain cancer / La tecnologia di rilascio dei farmaci nanoparticolari potrebbe offrire speranza per un tumore al cervello difficile da trattare
The nanoparticles contain one drug in their outer shell and another in their hollow core. A biodegradable polymer coating masks them from the immune system. Image: Stephen Morton / Le nanoparticelle contengono un farmaco nel guscio esterno e un altro nel loro nucleo cavo. Un rivestimento polimerico biodegradabile li maschera dal sistema immunitario.
MIT team develops technology to deliver double punch to glioblastoma multiforme tumour cells
Glioblastoma multiforme is one of the hardest cancers to treat. Affecting the tissues between nerve cells in the brain, it is aggressive and has a very high mortality rate. Very few drugs are available that are effective against it, and those few effective drugs tend to have unpleasant side effects.
Engineers at MIT have now developed a method of smuggling effective drugs into brain tissues to attack glioblastoma cells in two ways. Packed into particles that can cross the blood-brain barrier – a structure that prevents large molecules from reaching brain cells which makes treating brain diseases particularly tricky – are two drugs: one which damages DNA inside the tumour cells, and another which blocks the tumour cells’ own repair systems.
The MIT team includes Prof Paula Hammond, a member of MIT’s Koch Institute for integrative Cancer research, and Scott Floyd, an expert in radiation oncology from Duke University School of Medicine in North Carolina. The research uses nanoparticles based on a design pioneered by Hammond: these are liposomes, hollow spherical shells whose walls are composed of long-chain fatty molecules. These have a significant advantage – the hollow core can be filled with one drug, while the walls can be loaded with another.
To get the particles across the blood-brain barrier, the team coated the outside the liposome with a protein called transferrin, which normally is a component of blood plasma and can help carry iron from the gut. This not only carried the particles through the barrier, but also binds to proteins found on the surface of tumour cells, allowing the loaded particles to accumulate at the tumour site while avoiding healthy cells. This means that the system can be used to deliver higher doses of chemotherapy agents now will not be possible to transfused directly into the bloodstream because that could cause highly damaging side-effects. The drug loaded into the particle cores was temozolomide, which is known to cause bruising, nausea and weakness.
Temozolomide damages tumour cell DNA, as Floyd and Michael Yaffe, another Koch Institute researcher, have previously established. The outer shell contains an experimental drug called a bromodomain inhibitor, which stops the cells from repairing DNA damage. In tests on mice, the team established that the shell drug acts first as the fatty molecules disperse, then around 24 hours later the temozolomide is released, attacking the cells while the defences are down. In the trials, the animals which received the nano particle treatment survived twice as long as mice that received other treatments. They also suffered much less damage to blood cells and other tissues normally harmed by temozolomide.
As an extra safeguard, the particles were coated with polyethylene glycol, which masks them from the body’s immune system. “Our goal was to have something that could be easily translatable, by using simple, already approved synthetic components in the liposome,” said Fred Lam, another Koch Institute researcher and lead author on the team’s research paper which appears in Nature Communications. “This was really a proof-of-concept study [showing] that we can deliver novel combination therapies using a targeted nanoparticle system across the blood-brain barrier.”
When the team progresses to clinical trials in humans, it will need to use a different bromodomain inhibitor because the one used initially has too short a half life. However, others are now in clinical trials.
Floyd is particularly excited about these results. “Because there’s such a short list of drugs that we can use in brain tumours, a vehicle that would allow us to use some of the more common chemotherapy regimens in brain tumours would be a real game-changer,” he said. “Maybe we could find efficacy for more standard chemotherapies if we can just get them to the right place by working around the blood-brain barrier with a tool like this.”
ITALIANO
Il team del MIT sviluppa la tecnologia per fornire doppio attacco alle cellule tumorali multiformi di glioblastoma
Glioblastoma multiforme è uno dei tumori più difficili da trattare. Colpisce i tessuti tra le cellule nervose nel cervello, è aggressivo e ha un tasso di mortalità molto alto. Sono disponibili pochissimi farmaci che sono efficaci contro di esso e quei pochi farmaci efficaci tendono ad avere spiacevoli effetti collaterali.
Gli ingegneri del MIT hanno ora sviluppato un metodo di farmaci efficaci nei tessuti cerebrali per attaccare le cellule di glioblastoma in due modi. Immersi in particelle che possono attraversare la barriera emato-encefalica - una struttura che impedisce alle grandi molecole di raggiungere le cellule cerebrali che rendono particolarmente difficili le malattie del cervello - sono due farmaci: uno che danneggia il DNA all'interno delle cellule tumorali e un altro che blocca le cellule tumorali nei 'propri sistemi di riparazione.
Il gruppo del MIT comprende il Prof. Paula Hammond, membro del Koch Institute del MIT per la ricerca integrativa sul cancro, e Scott Floyd, un esperto di radioterapia oncologica della Duke University School of Medicine nel North Carolina. La ricerca utilizza nanoparticelle basate su un progetto lanciato da Hammond: si tratta di liposomi, gusci sferici cavi le cui pareti sono composte da molecole di grasso a catena lunga. Questi hanno un vantaggio significativo: il nucleo cavo può essere riempito con un farmaco, mentre le pareti possono essere caricati con un altro farmaco.
Per ottenere le particelle attraverso la barriera emato-encefalica, il gruppo ha ricoperto l'esterno del liposoma con una proteina chiamata transferrina, che normalmente è un componente del plasma sanguigno e può aiutare a trasportare il ferro dall'intestino. Questo non solo ha trasportato le particelle attraverso la barriera, ma si lega anche alle proteine presenti sulla superficie delle cellule tumorali, consentendo alle particelle caricate di accumularsi nel sito del tumore evitando al contempo cellule sane. Ciò significa che il sistema può essere utilizzato per somministrare dosi più elevate di agenti chemioterapici, che ora non sarà possibile trasfondere direttamente nel flusso sanguigno perché ciò potrebbe causare effetti collaterali altamente dannosi. Il farmaco caricato nei nuclei delle particelle era temozolomide, che è noto per causare lividi, nausea e debolezza.
Il Temozolomide danneggia il DNA delle cellule tumorali, come Floyd e Michael Yaffe, un altro ricercatore del Koch Institute, hanno precedentemente stabilito. Il guscio esterno contiene un farmaco sperimentale chiamato inibitore del bromodominio, che impedisce alle cellule di riparare il danno al DNA. Nei test sui topi, il gruppo ha stabilito che il guscio del farmaco agisce per primo quando le molecole grasse si disperdono, quindi circa 24 ore dopo il temozolomide viene rilasciato, attaccando le cellule mentre le difese sono abbassate. Nelle prove, gli animali che hanno ricevuto il trattamento con nanoparticelle sono sopravvissuti il doppio dei topi che hanno ricevuto altri trattamenti. Inoltre hanno sofferto molto meno danni alle cellule del sangue e ad altri tessuti normalmente danneggiati dalla temozolomide.
Come ulteriore salvaguardia, le particelle sono state rivestite con polietilenglicole, che le maschera dal sistema immunitario del corpo. "Il nostro obiettivo era quello di avere qualcosa che potesse essere facilmente traducibile, usando componenti sintetici semplici e già approvati nel liposoma", ha detto Fred Lam, un altro ricercatore del Koch Institute e autore principale del documento di ricerca del team che appare in Nature Communications. "Questo è stato davvero uno studio di proof-of-concept [dimostrazione] che siano in grado di fornire nuove terapie combinate utilizzando un sistema di nanoparticelle mirato attraverso la barriera emato-encefalica".
Quando il gruppo progredisce verso studi clinici sugli esseri umani, dovrà utilizzare un inibitore di bromodominio diverso perché quello usato inizialmente ha un'emivita troppo breve. Tuttavia, altri sono ora in studi clinici.
Floyd è particolarmente entusiasta di questi risultati. "Dato che esiste una lista così breve di farmaci che possiamo usare nei tumori cerebrali, un veicolo che ci permetterebbe di utilizzare alcuni dei regimi di chemioterapia più comuni nei tumori cerebrali sarebbe un vero e proprio punto di svolta", ha detto. "Forse potremmo trovare l'efficacia per più chemioterapie standard se possiamo semplicemente portarli nel posto giusto lavorando intorno alla barriera emato-encefalica con uno strumento come questo."
Da:
https://www.theengineer.co.uk/nanoparticle-drug-delivery-brain-cancer/?cmpid=tenews_5289360&utm_medium=email&utm_source=newsletter&utm_campaign=tenews&adg=B69ABBDE-DA23-4BA2-B8C3-86E1E1A9FA79
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