Mutation-counting blood test could predict if cutting-edge immunotherapies can beat a cancer / L'analisi del sangue per il conteggio delle mutazioni potrebbe prevedere se le immunoterapie all'avanguardia possano sconfiggere un tumore
Mutation-counting blood test could predict if cutting-edge immunotherapies can beat a
cancer / L'analisi del sangue per il conteggio delle mutazioni potrebbe prevedere se le immunoterapie all'avanguardia possano sconfiggere un tumore
Segnalato dal Dott. Giuseppe Cotellessa / Reported by Dr. Giuseppe Cotellessa
Immune cells (orange) may more readily attack tumor cells (brown) with many protein-altering mutations. / Le cellule immunitarie (arancione) possono attaccare più facilmente le cellule tumorali (marrone) con molte mutazioni che alterano le proteine
Some cancers generate the seeds of their own destruction. Certain random mutations that accumulate in rapidly dividing tumor cells can spur the immune system to attack the cancer. Researchers are now learning that the extent of such mutations can predict whether a cancer will respond to new, powerful, immune-based therapies. A recently unveiled blood test for this so-called tumor mutational burden (TMB) could help make it a practical tool for guiding cancer treatment.
Cancer researchers can already gauge TMB by sequencing a panel of select genes in biopsied tissue, an approach that recently demonstrated strong predictive power in a large lung cancer trial. Some cancer physicians now use tissue TMB tests in select cases. But the less-invasive blood test, which analyzes tumor DNA shed into a person's circulation, could reveal TMB in the many patients where tissue testing doesn't work. "We'll see [TMB] more and more," says Naiyer Rizvi, an oncologist at Columbia University Medical Center. Still, TMB testing currently takes too long for routine clinical practice, he adds, and some in the cancer field question how useful it'll ultimately prove.
Tests that can predict whether immunotherapy will work in a patient are badly needed, especially for so-called checkpoint inhibitors, which release a brake on immune cells and enable them to attack tumors. Since the Food and Drug Administration (FDA) in 2014 approved the first antibody drug targeting the "checkpoint" protein called PD-1, these drugs have transformed cancer care. University of California (UC), Los Angeles, research oncologist Antoni Ribas notes that in May, half the cancer patients admitted to his hospital had been on checkpoint inhibitors in the previous 6 months. "It's a remarkable thing that we're using these agents so much," he says. In some patients the response is dramatic, but most still don't benefit, and others are never prescribed the drugs. And except for the 4% of patients whose tumors have a specific DNA repair defect, doctors cannot reliably tell who will benefit.
Enter the TMB tests. Most assays estimate the number of protein-altering mutations in a tumor by sequencing a limited number of genes from its DNA; that tally likely reflects the density of mutant protein fragments, known as neoantigens, on the surface of cancer cells. Such fragments aren't helping the tumor grow; they're just a byproduct of error-prone tumor cell division. But they do appear foreign to the immune system—and the more neoantigens, the more likely that immunotherapy will shrink the tumor and keep it at bay.
In the lung cancer trial, which was reported in April at the American Association for Cancer Research (AACR) annual meeting in Chicago, Illinois, researchers found that mutational load in tumor tissue predicts whether a checkpoint inhibitor combination will help lung cancer patients more than standard chemotherapy does. More than 40% of lung cancers showed a high TMB, and the patients with those tumors, on average, did much better on the immunotherapy. Rizvi says the phase III trial of 1739 patients should lead to FDA approval of the tissue-based test, which was developed by Foundation Medicine, a company in Cambridge, Massachusetts, for use in lung cancer. (In mid-June, Swiss pharma giant Roche agreed to acquire the company.)
More evidence for the predictive value of TMB emerged at the annual meeting of the American Society of Clinical Oncology (ASCO) this month in Chicago. UC Davis oncologist David Gandara reported a retrospective analysis of seven different trials of the checkpoint inhibitor Tecentriq in lung and bladder cancer, melanoma, and other tumors. When the TMB was high, as shown by the same tissue test, the tumor response rate to the drug doubled. "The future is now for TMB," Gandara said at the ASCO meeting.
Tissue TMB testing, however, "is very expensive, it requires a lot of tissue, and it's not standardized," says Yale University pathologist David Rimm. In the trial reported at the AACR meeting, doctors only got enough tumor tissue from 58% of patients. Rizvi adds that the whole process can take 3 weeks, too long to wait for newly diagnosed patients.
The blood TMB test, also from Foundation Medicine, may prove just as effective as the tissue test. At the ASCO meeting, Vamsidhar Velcheti of the Cleveland Clinic in Ohio reported early results from a prospective trial of Tecentriq in lung cancer patients who took a blood test for TMB. The drug shrunk more than 36% of tumors that had a high mutational load but only 6% of low-TMB tumors. Patients with high-TMB tumors went three times longer without their cancer growing back that those with low-TMB tumors did.
Velcheti only reported on the first 58 patients, making any conclusion tentative, Hossein Borghaei, an oncologist at the Fox Chase Cancer Center in Philadelphia, Pennsylvania, cautioned at the meeting. A 580-patient trial is underway. Rimm agrees the initial results need validation. "They're just doing pilot studies and saying, ‘Wow, look what we've found.' And it is cool what they've found."
In April, FDA designated the blood TMB test a "breakthrough device" that merits a priority review. But whether from blood or biopsies, it's not clear TMB will give doctors and patients the outcomes or certainty they crave. Rimm points out that trials haven't yet shown that high-TMB patients live longer on immunotherapy than on chemotherapy. And Ribas predicts TMB "will be one component" of a future combination biomarker.
ITALIANO
I ricercatori sul cancro possono già valutare TMB sequenziando un gruppo di geni selezionati nel tessuto bioptico, un approccio che ha recentemente dimostrato un forte potere predittivo in un ampio studio sul cancro del polmone. Alcuni medici oncologici ora usano i test tissutali TMB in determinati casi. Ma il test del sangue meno invasivo, che analizza il DNA del tumore sparso nella circolazione di una persona, potrebbe rivelare TMB in molti pazienti in cui i test sui tessuti non funzionano. "Vedremo [TMB] sempre di più", afferma Naiyer Rizvi, un oncologo del Columbia University Medical Center. Tuttavia, il test TMB richiede troppo tempo per la pratica clinica di routine, aggiunge, e alcuni nel campo del cancro mettono in dubbio quanto possa essere utile alla fine dimostrarlo.
I test che possono prevedere se l'immunoterapia funzionerà in un paziente sono assolutamente necessari, specialmente per i cosiddetti inibitori del checkpoint, che rilasciano un freno alle cellule immunitarie e consentono loro di attaccare i tumori. Da quando la Food and Drug Administration (FDA) nel 2014 ha approvato il primo farmaco anticorpo che ha come bersaglio la proteina "checkpoint" chiamata PD-1, questi farmaci hanno trasformato la cura del cancro. L'università oncologa della California (UC), Los Angeles, l'oncologo Antoni Ribas osserva che a maggio metà dei pazienti ammalati nel suo ospedale erano stati sottoposti a inibitori di checkpoint nei 6 mesi precedenti. "È una cosa straordinaria che stiamo usando così tanto questi agenti", dice. In alcuni pazienti la risposta è drammatica, ma la maggior parte ancora non ne beneficia, e ad altri non vengono mai prescritti i farmaci. E ad eccezione del 4% dei pazienti i cui tumori hanno un difetto specifico di riparazione del DNA, i medici non possono dire con certezza chi ne trarrà beneficio.
Inserisci i test TMB. Molti saggi stimano il numero di mutazioni che alterano le proteine in un tumore sequenziando un numero limitato di geni dal suo DNA; questo tally probabilmente riflette la densità dei frammenti proteici mutanti, noti come neoantigeni, sulla superficie delle cellule tumorali. Tali frammenti non aiutano a far crescere il tumore; sono solo un sottoprodotto della divisione delle cellule tumorali incline agli errori. Ma sembrano estranei al sistema immunitario e più neoantigeni, più è probabile che l'immunoterapia ridurrà il tumore e lo terrà a bada.
Nel trial sul cancro del polmone, che è stato riportato ad aprile alla riunione annuale dell'Americ Association for Cancer Research (AACR) a Chicago, Illinois, i ricercatori hanno scoperto che il carico mutazionale nel tessuto tumorale predice se una combinazione di inibitori del checkpoint aiuterà i pazienti con cancro al polmone più dello standard chemioterapia. Più del 40% dei tumori polmonari mostrava un TMB alto e, in media, i pazienti con tali tumori hanno fatto molto meglio sull'immunoterapia. Rizvi afferma che lo studio di fase III su 1739 pazienti dovrebbe portare all'approvazione della FDA del test basato sui tessuti, che è stato sviluppato dalla Foundation Medicine, una società a Cambridge, nel Massachusetts, per l'uso nel cancro ai polmoni. (A metà giugno il colosso farmaceutico svizzero Roche ha accettato di acquisire la società.)
Altre prove per il valore predittivo di TMB sono emerse al meeting annuale dell'American Society of Clinical Oncology (ASCO) questo mese a Chicago. L'oncologo della UC Davis David Gandara ha riportato un'analisi retrospettiva di sette diversi studi sull'inibitore del checkpoint Tecentriq nel cancro del polmone e della vescica, del melanoma e di altri tumori. Quando il TMB era alto, come dimostrato dallo stesso test del tessuto, il tasso di risposta del tumore al farmaco è raddoppiato. "Il futuro è ora per TMB", ha detto Gandara all'incontro ASCO.
Tuttavia, il test Tissue TMB "è molto costoso, richiede molto tessuto e non è standardizzato", afferma il patologo dell'Università di Yale, David Rimm. Nella sperimentazione riportata alla riunione dell'AACR, i medici hanno ottenuto abbastanza tessuto tumorale dal 58% dei pazienti. Rizvi aggiunge che l'intero processo può richiedere 3 settimane, troppo tempo per attendere i pazienti con nuova diagnosi.
Il test TMB del sangue, anch'esso della Foundation Medicine, può rivelarsi altrettanto efficace del test sui tessuti. Al meeting ASCO, Vamsidhar Velcheti della Cleveland Clinic in Ohio ha riportato i primi risultati di un trial prospettico di Tecentriq in pazienti con carcinoma polmonare che hanno effettuato un esame del sangue per TMB. Il farmaco ha ridotto di oltre il 36% dei tumori che avevano un elevato carico mutazionale ma solo il 6% dei tumori a basso TMB. I pazienti con tumori ad alto TMB sono andati tre volte più a lungo senza che il tumore aumentasse rispetto a quelli con tumori a basso TMB.
Velcheti riferì solo sui primi 58 pazienti, rendendo qualsiasi conclusione provvisoria, Hossein Borghaei, un oncologo presso il Fox Chase Cancer Center di Philadelphia, in Pennsylvania, ammonito all'incontro. È in corso una sperimentazione con 580 pazienti. Rimm concorda che i risultati iniziali devono essere convalidati. "Stanno solo facendo studi pilota e dicendo: 'Wow, guarda cosa abbiamo trovato'. Ed è bello quello che hanno trovato. "
Ad aprile, la FDA ha designato il TMB del sangue per testare un "dispositivo rivoluzionario" che meriti una revisione prioritaria. Ma dal sangue o dalle biopsie, non è chiaro che il TMB darà ai medici e ai pazienti i risultati o la certezza che bramano. Rimm sottolinea che le prove non hanno ancora dimostrato che i pazienti con TMB alta vivono più a lungo sull'immunoterapia rispetto alla chemioterapia. E Ribas prevede che TMB "sarà una componente" di un futuro biomarcatore combinato.
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