‘I feel so much hope’—Is a new drug keeping this woman’s deadly Huntington disease at bay? / "Sento tanta speranza": è un nuovo farmaco che tiene a bada la mortale malattia di Huntington?

 ‘I feel so much hope’—Is a new drug keeping this woman’s deadly Huntington disease at bay? / "Sento tanta speranza": è un nuovo farmaco che tiene a bada la mortale malattia di Huntington?

Segnalato dal Dott. Giuseppe Cotellessa / Reported by Dr. Giuseppe Cotellessa

The dark shadow of Huntington disease fell squarely over Michelle Dardengo’s life on the day in 1986 that her 52-year-old father was found floating in the river in Tahsis, the remote Vancouver Island mill town where she grew up. Richard Varney had left his wedding ring, watch, and wallet on the bathroom counter; ridden his bike to a bridge that spans the rocky river; and jumped. The 4.5-meter drop broke his pelvis. The town doctor happened to be fishing below and pulled Varney out as he floated downstream, saving his life.

But his tailspin continued. The once funny man who read the Encyclopedia Britannica for pleasure; the good dancer who loved ABBA, the Three Tenors, and AC/DC; the affable volunteer firefighter—that man was disappearing. He was being replaced by an erratic, raging misanthrope wedded to 40-ounce bottles of Bacardi whose legs would not stay still when he reclined in his La-Z-Boy.

In 1988, Varney was diagnosed with Huntington disease. That explained his transformation but offered little comfort. Huntington is a brutal brain malady caused by a mutant protein that inexorably robs victims of control of their movements and their minds. Patients are plagued by jerky, purposeless movements called chorea. They may become depressed, irritable, and impulsive. They inevitably suffer from progressive dementia. The slow decline typically begins in midlife and lasts 15 to 20 years, as the toxic protein damages and finally kills neurons. For both families and the afflicted, the descent is agonizing, not least because each child of an affected person has a 50% chance of inheriting the fatal disease.

In the United States, about 30,000 people have symptomatic Huntington disease and more than 200,000 carry the mutation that ensures they will develop it. Globally, between three and 10 people in every 100,000 are affected, with those of European extraction at highest risk. In a large study published in the Journal of Neurology in June, Danish researchers found that people with Huntington disease were nearly nine times more likely to attempt suicide than the general population.

For the first 15 years after her father’s diagnosis, while scientists discovered the genetic mutation that causes Huntington and embarked on a seemingly endless chase for a remedy, Dardengo avoided the genetic testing that would reveal whether her father’s decline was a preview of her future. Already married when her dad was diagnosed, she gave birth to a son and a daughter and had a job she loved, doing software diagnostics for an insurance company. Then in 2003, the year her father died after being institutionalized for more than a decade, she got tested. “It was bothering me,” she says. “You have to plan for the future.” She was positive for the mutation.

About a decade later, Dardengo noticed that her handwriting was becoming “unmanageable.” Her balance declined. She returned from walking her dogs with bloody knees and scraped hands. In April 2015—at 52, the same age that her father had leapt from the bridge—she was forced to leave her job. “Cognitively, I don’t think you are a good fit,” a new boss told her.

Then an unfamiliar commodity entered her life: hope. Dardengo’s physician, Blair Leavitt, a Huntington disease researcher at the University of British Columbia (UBC) here, asked whether she wanted to join a nascent clinical trial of a new medication made by a Carlsbad, California, biotechnology company, Ionis Pharmaceuticals. The drug, the product of 25 years of research, was an antisense molecule—a short stretch of synthetic DNA tailor-made to block production of the Huntington protein.

Joining the trial would be risky. Dozens of antisense drugs had entered clinical trials; few had become approved drugs. This particular medicine, injected into the fluid that surrounds the spinal cord, had never been put in humans. Dardengo might receive the active drug or she might get a placebo. In August 2015, she became “patient one."

Dardengo’s father, shown holding her son Joel in a 1989 photo, died of Huntington disease. Joel carries the mutation.

Three years later, that trial is famous. Its results electrified the Huntington disease community in December 2017 by indicating that the drug, formerly IONIS-HTTRx and now called RG6042, reduces the amount of the culprit protein in the human brain—the first time any medicine has done so. Preliminary data released in April even hint at improvements in a few clinical measures.

The Basel, Switzerland–based pharmaceutical company Roche, which licensed RG6042, is preparing to move it into a pivotal clinical trial, with details to be announced in the next few months. “We had emails and phone calls from patients saying, ‘I want to join this [upcoming] trial now. I’m willing to move house to do it,’” recalls Anne Rosser, a neuroscientist at Cardiff University, who oversaw one of nine sites in the first trial.

She and others who work with Huntington patients find themselves scrambling to manage expectations. “One feels for these patients because the clock is ticking for them,” Rosser says. But although the drug scored high for safety in the recent trial, whether it slows or stops the disease simply isn’t known. “We haven’t got evidence of efficacy,” she says. That will have to wait for the results of the next trial. And some scientists still worry about the drug’s long-term safety.

Given the desperation of patients and their families, Louise Vetter, president and CEO of the Huntington’s Disease Society of America in New York City, says her group and others “need to manage back the hope a little bit. And that’s really hard.”

The mutation that causes Huntington—named after U.S. physician George Huntington, who described the disease in 1872—is located near the tip of the short arm of chromosome 4. Healthy people carry two copies of the huntingtin gene, each with up to 35 repetitions of a trio of nucleotides—cytosine, adenine, and guanine (CAG). In the mutated gene, this CAG triplet is repeated 36 or more times, like a stutter. People who inherit a copy of the mutant gene from one parent produce a mutant huntingtin protein with an extra-long chain of glutamine amino acids.

No one is sure just how the mutant protein damages neurons. But chains of glutamine longer than 36 amino acids are much more likely to stick to each other, forming clumps that may disrupt membranes or bind and inactivate other molecules within neurons. Afflicted people produce mutant huntingtin throughout their lives, and the damage mounts until symptoms appear. The more CAG repeats a patient harbors, the sooner the inevitable day comes.

Regardless of how the destruction happens, scientists reasoned, stopping production of the mutant protein at its source should halt downstream damage. Back in 1992, Science declared antisense technology one of the 10 hottest areas of the year; 1 year later, the mutation that causes Huntington was published. Because just a single gene was responsible, shutting it down with antisense seemed an obvious approach for a therapy. The idea was that synthetic DNA snippets with a sequence complementary to part of the huntingtin gene’s messenger RNA (mRNA) would bind to the mRNA. In this case, the resulting DNA-mRNA complex summons a cutting enzyme, RNase H, that degrades the mRNA and prevents its translation into protein.

But for 25 years the idea wasn’t practical. Early antisense oligonucleotides (ASOs) didn’t bind mRNA targets efficiently and were quickly degraded by enzymes. Several companies dropped out. By the early 2000s, having chemically improved the ASOs and done animal studies, Ionis began to tailor ASOs to specific neurological diseases, including one to curb spinal muscular atrophy.

In 2006, Ionis researchers, led by the firm’s vice president of research, Frank Bennett, launched a collaboration with neuroscientist Don Cleveland and postdoc Holly Kordasiewicz of the University of California, San Diego, to develop an ASO to attack Huntington disease. (Kordasiewicz has since joined Ionis.) By 2012, they had a 20-letter ASO that reversed symptoms and slowed brain atrophy in mouse models of Huntington. In macaques, dogs, and pigs, the researchers injected the ASO into the cerebrospinal fluid (CSF), which bathes the spinal cord and brain. The drug reduced the mutant protein in key brain regions, including the cortex and the corpus striatum, a deeper brain structure that is the disease’s first target. And it appeared to be safe.

In early 2015, researchers at several institutions delivered the last tool needed for a human trial: new tests that could detect levels of mutant huntingtin protein in the CSF. Crucially, one group also showed that in mice, reductions of mutant protein in the CSF corresponded to reductions in the brain itself. Now, researchers could collect human CSF and see reflected there how their ASO likely affected levels of the toxic protein in patients’ brains.

In August 2015, Dardengo lay on her side at UBC Hospital, her face to the wall. She felt Leavitt’s needle inject anesthetic in the small of her back. After that, she felt nothing while he withdrew 20 milliliters of her spinal fluid and replaced it with the medication, dissolved in liquid. That was the first of four monthly injections. The trial was double-blind: Neither she nor Leavitt knew whether she was receiving placebo or the lowest of the planned doses of active drug, the only dose given to the first subjects.

Dardengo was unfazed by being patient one. “I never felt afraid,” she recalls. “Dr. Leavitt always asked: ‘You know that you could die doing this?’ I always said: ‘Yes, but my kids aren’t going to have to worry.’”

She thought she felt better after the last monthly injection, but she saw no improvement in her symptoms. Her balance was still off—she didn’t dare wear high heels—and she still got stuck in the middle of sentences. Months earlier, she had quit clipping her cat’s claws for fear of injuring the animal. Her husband Marc Dardengo had stopped asking her to run errands for his business because she so often got lost. These things didn’t change.

Then in November 2016, she and Marc received news that left them numb. Joel Dardengo, age 27, told his parents he had been tested for the Huntington mutation. He was positive.

His mother’s trial was cold comfort for Joel, a realist keenly aware of the pitfalls of science. “You can YouTube the disease and see what the endgame looks like,” he says. “It’s not the nicest.”

Joel told his fiancée that she was free to leave him. She refused. The couple, who want to have children, began to discuss in vitro fertilization, which would allow them to implant only Huntington-free embryos. But Joel, an electronics technician, and his fiancée, a prison guard, see no way to pay for the $30,000 procedure.

Thirteen months later, at 12:01 a.m. on 11 December 2017, Michelle received an email: Ionis had announced the results of the trial in a press release. (A paper is still in the works.) After testing in 46 people, including her, RG6042 appeared to be safe, with minimal side effects. And after four monthly doses, levels of mutant huntingtin in patients’ CSF had decreased in a dose-dependent manner: The antisense molecule appeared to be hitting its target.

The results triggered a happy uproar among Huntington families. Michelle and Marc Dardengo uncorked a bottle of chardonnay and toasted the possibility that their children would live Huntington-free lives. Vetter, 5000 kilometers away, got a text message from her scientific director telling her to check her email immediately. She pulled over to the side of New Jersey’s Route 23, read the Ionis press release, and wept. At Huntington disease clinics from Baltimore, Maryland, to Bochum, Germany, phones began buzzing, email inboxes overflowing, and appointment requests surging. At University College London, home to the trial’s global leader, neurologist Sarah Tabrizi, patient referrals briefly quadrupled.

On the same day the results were revealed, Roche announced it had paid $45 million to license the drug from Ionis and would move it into a pivotal clinical trial. That trial will enroll hundreds of patients in Europe, Canada, and the United States for up to 2 years, allowing the company to determine whether RG6042 slows or stops the disease.

Ionis presented more details about the first trial’s results at two meetings earlier this year. In March, the company reported that levels of mutant protein in the two highest-dose patient groups had declined on average by 40% and in some cases up to 60%. (In lab animals, smaller reductions had reduced symptoms of the disease.) And in April, Tabrizi reported that aggregated data from all patients showed statistically significant improvement in three of five clinical measures of Huntington disease progression, including tests of both motor and cognitive function.

But researchers were quick to temper the resulting excitement with caution. Bennett notes that other clinical measures did not improve significantly. “You can always find some correlations if you look hard enough. … The only way to really validate this is to do additional longer-term studies.”

Tabrizi, who like Leavitt consults for Roche and competing companies, agrees. She points out that the first trial wasn’t designed to gauge effectiveness. “The big question we have now is: Is the degree of mutant huntingtin lowering in the brain enough to slow the disease’s progression?”

At the moment, no one can say whether reduced protein levels will help already damaged brains recover, how long any positive effects might last, or whether dangerous side effects will crop up down the road. Tabrizi says patients should not expect “some Lazarus-like effect.”

One scientist not involved with the trial is even more circumspect. “People said in 1993: ‘We have the gene—we have the cure,’” recalls Ole Isacson, a neurodegenerative disease expert at the Harvard Stem Cell Institute. In the mid-1990s, he ran a first, failed experiment trying to suppress huntingtin production in mice using an ASO. “And 25 years later, there may be a slight chance. This is not a sure home run.

Although the first trial appeared to show that RG6042 is safe, some researchers still have concerns because the drug suppresses production of both the normal and mutant forms of the huntingtin protein. Because mutant huntingtin genes vary in sequence, a drug targeted to one version of the mutant allele would not work for every patient. It also would be technically more challenging to develop. So Ionis opted for a nonselective ASO that targets a sequence found in all huntingtin genes, mutant and normal.

Doing so was a calculated risk. No one knows whether normal huntingtin is essential to brain health in adults. (It is essential to early development: Mice without it perish as embryos.) Bennett notes that RG6042’s effects are less drastic than deleting the gene entirely: “We’re not knocking out huntingtin [protein], we’re reducing it.” Leavitt shares his confidence, noting that in Ionis’s in-house work, “Nothing from the preclinical animal studies suggested any toxicity.”

But 1 year ago, scientists at The University of Tennessee Health Science Center (UTHSC) in Memphis found something different, as they reported in PLOS Genetics. They knocked out the huntingtin protein in mice at 3, 6, and 9 months of age. At all ages, the mice developed severe motor and behavioral deficits and progressive brain pathology: The animals’ thalami—sensory and motor signal relay stations—became calcified, and their brains atrophied.

“We end up sounding like a Cassandra,” says Paula Dietrich, a neurobiologist at UTHSC who was the paper’s first author. “We bring the bad news, and nobody wants to hear or believe it.”

Dietrich concedes that mice findings may not apply to humans. But she notes that huntingtin is expressed throughout the brain and cautions that the levels of RG6042 needed to penetrate the deeper structures where Huntington pathology begins could have unwanted effects. “To reach efficacy in the striatum, you may have to expose other regions of the brain to extremely high concentrations,” she says.

Another company, Wave Life Sciences of Cambridge, Massachusetts, is developing two antisense drugs aimed at suppressing only the mutant gene, leaving the normal one untouched. Wave’s ASOs target two sequence variants, one or both of which occur in 70% of Huntington patients. Both drugs are in initial clinical trials, with results expected next summer, and the firm thinks its approach may be safer than RG6042.

“No one knows the longer-term implications of knocking down the healthy allele,” says Chandra Vargeese, Wave’s senior vice president and head of research. “The expanded allele is the causative factor. So why not leave the healthy allele intact?”

Michelle Dardengo, on her way to a hiking trail with her dog, says her confidence behind the wheel has improved since last year.

JOHN LEHMANN

By about 24 hours after injection into the CSF, RG6042 has diffused into neurons in the brain, where it remains for 3 to 4 months. Bennett says animal studies tracing the drug’s uptake and activity suggest that monthly injections of the highest trial dose might begin to measurably improve symptoms after 6 months—if the drug works.

In January, Michelle Dardengo began to receive monthly injections of 120 milligrams of RG6042—the highest dose dispensed in the first study. Along with 45 other patients from that study, she is taking part in an open-label extension of the trial. It is designed to produce long-term safety data and to chart all 46 patients’ disease progression. But for Dardengo, it is a trial of the drug’s promise.

In an in-person interview in March, shortly after her third such injection, Dardengo appeared tired. Her speech was sometimes halting and stopped midsentence.

Three months later, in a telephone interview in June, she spoke fluently, in complete sentences. She was still gamely answering questions after 2 hours. “I find that my speaking is a lot better. Like, I can actually finish a sentence,” she volunteered.

Dardengo also reports that she and her dogs are walking farther, on rougher trails, than was her habit in January. She added: “My handwriting is becoming quite legible now.” In July, Dardengo noted that she has resumed clipping the cat’s claws and sent a video of herself doing so with apparently steady hands. Marc Dardengo confirms that his wife’s walking stamina and hand-writing have improved, and he notes that her violent leg movements while sleeping have virtually disappeared. And he thinks that the deterioration of her memory has stabilized. “Before the start of the [open label] trial, I could see her memory [go downhill] over the course of a year. Since January, [with her] taking this drug, I am not seeing that type of change.”

But he cautioned that his wife’s verbal fluency is a moving target. “She has easier days with conversation more often than before. But she also has days when the dots aren’t connecting.”

And Joel Dardengo believes his mother’s memory is getting worse. In June, for example, she forgot to buy him a birthday cake, a long-standing tradition. Paying for a pricey meal at a restaurant, she uncharacteristically failed to tip the server.

Trial scientists Tabrizi and Leavitt strongly caution that one patient’s experience is an anecdote, not a study. “An n of one is just that,” Leavitt says, adding: “The placebo effect is very real. We don’t want to put out the impression that [the drug] is working. Because we don’t know yet.” Tabrizi says she and her team are doing their all—by phone, email, and in person—to communicate that to patients.

Today, Michelle Dardengo says her goal is to ride her bicycle in 6 months. To win Leavitt’s permission to attempt this, she needs to pass the heel-to-toe walking test administered to suspected drunk drivers without losing her balance, a feat that eludes her today.

She is nonetheless buoyant. “I feel so much hope,” she says. “Things are so different between my dad and me: I’ve got a life to live.” For her son, her hopes are even higher: “Joel could definitely be a candidate to potentially never see or experience Huntington.”

Joel himself is far more cautious. “I do wish for the best,” he says. “At the same time, I do prepare for the worst.”

ITALIANO

L'Huntington è una brutale malattia cerebrale causata da una proteina mutante che ruba inesorabilmente le vittime del controllo dei loro movimenti e delle loro menti. I pazienti sono afflitti da movimenti a scatti, senza scopo, chiamati corea. Possono diventare depressi, irritabili e impulsivi. Soffrono inevitabilmente di demenza progressiva. Il lento declino inizia tipicamente nella mezza età e dura dai 15 ai 20 anni, poiché la proteina tossica danneggia e alla fine uccide i neuroni. Per entrambe le famiglie e gli afflitti, la discesa è dolorosa, non ultimo perché ogni bambino di una persona affetta ha il 50% di probabilità di ereditare la malattia fatale.

Negli Stati Uniti, circa 30.000 persone hanno una malattia sintomatica di Huntington e più di 200.000 portano la mutazione che assicura che lo svilupperanno. A livello globale, sono interessate da 3 a 10 persone ogni 100.000, con quelle di estrazione europea a più alto rischio. In un ampio studio pubblicato nel Journal of Neurology nel mese di giugno, i ricercatori danesi hanno scoperto che le persone con la malattia di Huntington avevano quasi nove volte più probabilità di tentare il suicidio rispetto alla popolazione generale.

Il medico di Dardengo, Blair Leavitt, ricercatore della malattia di Huntington presso l'Università della British Columbia (UBC), ha chiesto se voleva unirsi a una nascente sperimentazione clinica di un nuovo farmaco realizzato da una società di biotecnologia di Carlsbad, in California, Ionis Pharmaceuticals. Il farmaco, frutto di 25 anni di ricerca, era una molecola antisenso, un breve tratto di DNA sintetico fatto su misura per bloccare la produzione della proteina Huntington.

Partecipare al processo sarebbe rischioso. Dozzine di farmaci antisenso erano entrati in studi clinici; pochi erano diventati farmaci approvati. Questa particolare medicina, iniettata nel fluido che circonda il midollo spinale, non era mai stata messa nell'uomo. Dardengo potrebbe ricevere il farmaco attivo o potrebbe ottenere un placebo. Nell'agosto 2015 è diventata "paziente".

Tre anni dopo, quel processo è famoso. I suoi risultati hanno elettrizzato la comunità della malattia di Huntington nel dicembre 2017 indicando che il farmaco, precedentemente IONIS-HTTRx e ora chiamato RG6042, riduce la quantità di proteina colpevole nel cervello umano - la prima volta che una medicina lo ha fatto. I dati preliminari pubblicati ad aprile suggeriscono anche miglioramenti in alcune misure cliniche.

L'azienda farmaceutica Roche, con sede a Basilea, Svizzera, che ha ottenuto la licenza RG6042, si sta preparando a trasformarla in uno studio clinico fondamentale, con dettagli da annunciare nei prossimi mesi. "Avevamo e-mail e telefonate dei pazienti che dicevano: 'Voglio partecipare a questa [imminente] prova ora. Sono disposto a trasferirmi casa per farlo ", ricorda Anne Rosser, neuroscienziata dell'Università di Cardiff, che ha supervisionato uno dei nove siti nel primo processo.

Lei e altri che lavorano con i pazienti di Huntington si ritrovano a dover gestire le aspettative. Ma sebbene il farmaco abbia ottenuto un punteggio elevato per la sicurezza nel recente studio, non è noto se rallenta o arresti la malattia. "Non abbiamo prove di efficacia", dice. Dovrà aspettare i risultati del prossimo processo. E alcuni scienziati si preoccupano ancora della sicurezza a lungo termine del farmaco.

Data la disperazione dei pazienti e delle loro famiglie, Louise Vetter, presidente e CEO della Huntington's Disease Society of America di New York City, afferma che il suo gruppo e altri "hanno bisogno di riprendere un po 'la speranza. E questo è davvero difficile. "

La mutazione che provoca il nome di Huntington dopo che il medico statunitense George Huntington, che descrisse la malattia nel 1872, si trova vicino alla punta del braccio corto del cromosoma 4. Le persone sane portano due copie del gene huntingtina, ciascuna con un massimo di 35 ripetizioni di un trio di nucleotidi-citosina, adenina e guanina (CAG). Nel gene mutato, questa tripletta CAG viene ripetuta 36 o più volte, come una balbuzie. Le persone che ereditano una copia del gene mutante da un genitore producono una proteina huntingtina mutante con una catena extra lunga di aminoacidi glutammina.

Nessuno è sicuro di come la proteina mutante danneggia i neuroni. Ma le catene di glutammina più lunghe di 36 amminoacidi hanno molte più probabilità di aderire l'una all'altra, formando grumi che possono disturbare le membrane o legare e inattivare altre molecole all'interno dei neuroni. Le persone afflitte producono huntingtina mutante per tutta la vita, e il danno si innalza fino alla comparsa dei sintomi. Più CAG si ripete, prima arriva l'inevitabile giorno.

Indipendentemente da come avviene la distruzione, gli scienziati hanno ragionato che, fermando la produzione della proteina mutante alla sua origine si dovrebbe arrestare il danno a valle. Nel 1992, Science dichiarò la tecnologia antisenso una delle 10 aree più calde dell'anno; 1 anno dopo è stata pubblicata la mutazione che causa Huntington. Perché solo un singolo gene era responsabile, chiudendolo con antisenso sembrava un approccio ovvio per una terapia. L'idea era che i frammenti sintetici di DNA con una sequenza complementare a parte dell'RNA messaggero del gene dell'huntingtina (mRNA) si legassero all'mRNA. In questo caso, il risultante complesso DNA-mRNA evoca un enzima di taglio, RNasi H, che degrada l'mRNA e ne impedisce la traduzione in proteine.

Ma per 25 anni l'idea non era pratica. I primi oligonucleotidi antisenso (ASO) non legavano gli obiettivi degli mRNA in modo efficiente e venivano rapidamente degradati dagli enzimi. Diverse società si ritirarono. All'inizio degli anni 2000, dopo aver migliorato chimicamente gli ASO e fatto studi sugli animali, Ionis iniziò ad adattare gli ASO a specifiche malattie neurologiche, compresa quella per frenare l'atrofia muscolare spinale.

Nel 2006, i ricercatori di Ionis, guidati dal vicepresidente della ricerca dell'azienda, Frank Bennett, hanno avviato una collaborazione con il neuroscienziato Don Cleveland e il postdoc Holly Kordasiewicz dell'Università della California, a San Diego, per sviluppare un ASO per attaccare la malattia di Huntington. (Da allora Kordasiewicz è entrato a far parte di Ionis.) Nel 2012, avevano un ASO di 20 lettere che invertiva i sintomi e rallentava l'atrofia cerebrale nei modelli murini di Huntington. Nei macachi, nei cani e nei maiali, i ricercatori hanno iniettato l'ASO nel liquido cerebrospinale (CSF), che bagna il midollo spinale e il cervello. Il farmaco ha ridotto la proteina mutante in regioni chiave del cervello, tra cui la corteccia e il corpo striato, una struttura cerebrale più profonda che è il primo bersaglio della malattia. E sembrava essere al sicuro.

All'inizio del 2015, i ricercatori di diverse istituzioni hanno consegnato l'ultimo strumento necessario per un trial sull'uomo: nuovi test in grado di rilevare i livelli di proteina huntingtina mutante nel liquido cerebrospinale. Fondamentalmente, un gruppo ha anche dimostrato che nei topi, la riduzione della proteina mutante nel liquido cerebrospinale corrispondeva a riduzioni nel cervello stesso. Ora, i ricercatori potrebbero raccogliere il CSF umano e vedere riflesso come il loro ASO probabilmente abbia influenzato i livelli della proteina tossica nel cervello dei pazienti.

Nell'agosto 2015, Dardengo si trovava dalla sua parte all'ospedale UBC, con la faccia contro il muro. Sentì l'ago di Leavitt iniettare anestetico nella sua piccola schiena. Dopo di ciò, non sentì nulla mentre ritirava 20 millilitri del suo fluido spinale e lo rimpiazzò con il farmaco, sciolto in un liquido. Quella fu la prima di quattro iniezioni mensili. Il processo era in doppio cieco: né lei né Leavitt sapevano se stava ricevendo il placebo o la più bassa delle dosi programmate di farmaco attivo, l'unica dose somministrata ai primi soggetti.

Dardengo non si preoccupava di essere paziente. "Non ho mai avuto paura", ricorda. “Dr. Leavitt mi ha sempre chiesto: "Sai che potresti morire facendo questo?" Ho sempre detto: "Sì, ma i miei figli non dovranno preoccuparsi".

Pensò di sentirsi meglio dopo l'ultima iniezione mensile, ma non vide alcun miglioramento nei suoi sintomi. Il suo equilibrio era ancora spento - non osava indossare i tacchi alti - e si bloccava ancora nel mezzo delle frasi. Mesi prima, aveva smesso di tagliare gli artigli del suo gatto per paura di ferire l'animale. Suo marito Marc Dardengo aveva smesso di chiederle di fare commissioni per i suoi affari perché si perdeva così spesso. Queste cose non sono cambiate.

Poi, a novembre 2016, lei e Marc hanno ricevuto notizie che li hanno lasciati insensibili. Joel Dardengo, 27 anni, ha detto ai suoi genitori che era stato testato per la mutazione di Huntington. Era positivo.

Il processo di sua madre era un freddo conforto per Joel, un realista profondamente consapevole delle insidie ​​della scienza. "Puoi vedere su YouTube la malattia e vedere com'è la partita finale", dice. "Non è il più bello."

Joel ha detto alla sua fidanzata che era libera di lasciarlo. Lei ha rifiutato. La coppia, che desidera avere figli, ha iniziato a discutere della fecondazione in vitro, che consentirebbe loro di impiantare solo embrioni esenti da Huntington. Ma Joel, un tecnico dell'elettronica, e la sua fidanzata, una guardia carceraria, non vedono alcun modo per pagare la procedura da $ 30.000.

Tredici mesi dopo, alle 12:01 dell'11 dicembre 2017, Michelle ha ricevuto un'e-mail: Ionis aveva annunciato i risultati del processo in un comunicato stampa. (Un articolo è ancora in lavorazione.) Dopo aver testato 46 persone, inclusa lei, RG6042 sembrava essere sicuro, con effetti collaterali minimi. E dopo quattro dosi mensili, i livelli di huntingtina mutata nel CSF dei pazienti erano diminuiti in modo dose-dipendente: la molecola antisenso sembrava colpire il bersaglio.

I risultati hanno scatenato un tumulto felice tra le famiglie di Huntington. Michelle e Marc Dardengo stapparono una bottiglia di chardonnay e brindarono alla possibilità che i loro figli vivessero una vita libera da Huntington. Vetter, a 5000 chilometri di distanza, ha ricevuto un messaggio dal suo direttore scientifico che le diceva di controllare immediatamente la sua email. Si avvicinò al lato della Route 23 del New Jersey, lesse il comunicato stampa di Ionis e pianse. Alle cliniche della malattia di Huntington da Baltimora, nel Maryland, a Bochum, in Germania, i telefoni hanno iniziato a ronzare, le e-mail in arrivo traboccavano e le richieste di appuntamento aumentavano. All'University College di Londra, sede del leader globale del processo, la neurologa Sarah Tabrizi, i pazienti si sono brevemente quadruplicati.

Lo stesso giorno in cui i risultati sono stati rivelati, Roche ha annunciato di aver pagato $ 45 milioni per acquistare il farmaco da Ionis e lo avrebbe trasformato in uno studio clinico cruciale. Questo studio registrerà centinaia di pazienti in Europa, Canada e Stati Uniti per un massimo di 2 anni, consentendo alla società di determinare se RG6042 rallenta o arresta la malattia.

Ionis ha presentato maggiori dettagli sui primi risultati del trial in due incontri all'inizio di quest'anno. A marzo, la società ha riferito che i livelli di proteina mutante nei due gruppi di pazienti con dosi più elevate erano diminuiti in media del 40% e in alcuni casi fino al 60%. (In animali da laboratorio, riduzioni più ridotte hanno ridotto i sintomi della malattia). In aprile, Tabrizi ha riferito che i dati aggregati di tutti i pazienti hanno mostrato un miglioramento statisticamente significativo in tre delle cinque misure cliniche della progressione della malattia di Huntington, compresi test della funzione motoria e cognitiva .

Ma i ricercatori sono stati rapidi a moderare l'eccitazione risultante con cautela. Bennett osserva che altre misure cliniche non sono migliorate in modo significativo. "È sempre possibile trovare alcune correlazioni se si guarda abbastanza bene. ... L'unico modo per validare veramente questo è fare ulteriori studi a lungo termine. "

Tabrizi, che come Leavitt consulta per Roche e le società concorrenti, è d'accordo. Sottolinea che la prima prova non è stata progettata per valutare l'efficacia. "La grande domanda che abbiamo ora è: il livello di huntingtina mutata sta diminuendo nel cervello abbastanza da rallentare la progressione della malattia?"

Al momento, nessuno può dire se i livelli proteici ridotti aiuteranno a recuperare i cervelli già danneggiati, quanto a lungo potrebbero durare gli effetti positivi o se gli effetti collaterali pericolosi si ripercuoteranno lungo la strada. Tabrizi dice che i pazienti non dovrebbero aspettarsi "qualche effetto simile a Lazzaro".

Uno scienziato non coinvolto nel processo è ancora più cauto. "La gente diceva nel 1993: 'Abbiamo il gene - abbiamo la cura'", ricorda Ole Isacson, un esperto di malattie neurodegenerative presso l'Harvard Stem Cell Institute. A metà degli anni '90, ha condotto un primo esperimento fallito cercando di sopprimere la produzione di huntingtina nei topi usando un ASO. "E 25 anni dopo, ci può essere una leggera possibilità. Questa non è una corsa sicura.

Sebbene il primo studio abbia dimostrato che RG6042 è sicuro, alcuni ricercatori hanno ancora preoccupazioni perché il farmaco sopprime la produzione di entrambe le forme normali e mutanti della proteina huntingtina. Poiché i geni mutanti dell'huntingtina variano in sequenza, un farmaco indirizzato a una versione dell'allele mutante non funzionerebbe per tutti i pazienti. Sarebbe anche tecnicamente più difficile da sviluppare. Così Ionis ha optato per un ASO non selettivo che si rivolge a una sequenza trovata in tutti i geni huntingtina, mutante e normale.

Fare così era un rischio calcolato. Nessuno sa se l'huntingtina normale sia essenziale per la salute del cervello negli adulti. (È essenziale per il primo sviluppo: i topi senza perire come embrioni). Bennett nota che gli effetti dell'RG6042 sono meno drastici dell'eliminazione completa del gene: "Non stiamo eliminando la huntingtina [proteina], la stiamo riducendo." Leavitt condivide la sua fiducia, osservando che nel lavoro interno di Ionis, "Nulla degli studi preclinici sugli animali ha suggerito alcuna tossicità".

Ma un anno fa, gli scienziati dell'University of Tennessee Health Science Center (UTHSC) di Memphis trovarono qualcosa di diverso, come riportato in PLOS Genetics. Hanno eliminato la proteina huntingtina nei topi a 3, 6 e 9 mesi di età. A tutte le età, i topi svilupparono gravi deficit motori e comportamentali e una progressiva patologia cerebrale: le stazioni di ritrasmissione dei segnali dei thalami-sensoriali e dei segnali motorio degli animali - divennero calcificati e il loro cervello si atrofizzò.

"Finiremo per sembrare una Cassandra", dice Paula Dietrich, neurobiologa dell'UTHSC, che fu il primo autore del giornale. "Portiamo le cattive notizie, e nessuno vuole sentirlo o crederci."

Dietrich ammette che i risultati sui topi potrebbero non essere applicabili agli esseri umani. Ma nota che l'huntingtina è espressa in tutto il cervello e avverte che i livelli di RG6042 necessari per penetrare nelle strutture più profonde dove inizia la patologia di Huntington potrebbero avere effetti indesiderati. "Per raggiungere l'efficacia nello striato, potresti dover esporre altre regioni del cervello a concentrazioni estremamente elevate", dice.

Un'altra società, la Wave Life Sciences di Cambridge, nel Massachusetts, sta sviluppando due farmaci antisenso volti a sopprimere solo il gene mutante, lasciando intatto quello normale. Gli ASO di Wave hanno come bersaglio due varianti di sequenza, una o entrambe le quali si verificano nel 70% dei pazienti di Huntington. Entrambi i farmaci sono in fase iniziale di sperimentazione clinica, con risultati attesi per la prossima estate e l'azienda ritiene che il suo approccio potrebbe essere più sicuro di RG6042.

"Nessuno conosce le implicazioni a lungo termine di abbattere l'allele sano", afferma Chandra Vargeese, vice presidente senior di Wave e responsabile della ricerca. "L'allele espanso è il fattore causale. Quindi perché non lasciare intatto l'allele sano? "

Michelle Dardengo, sulla strada per un sentiero con il suo cane, dice che la sua fiducia al volante è migliorata dallo scorso anno.

JOHN LEHMANN

Circa 24 ore dopo l'iniezione nel liquido cerebrospinale, l'RG6042 si è diffuso nei neuroni del cervello, dove rimane per 3 o 4 mesi. Bennett afferma che gli studi sugli animali per tracciare l'assorbimento del farmaco e l'attività suggeriscono che iniezioni mensili della più alta dose di prova potrebbero iniziare a migliorare in modo misurabile i sintomi dopo 6 mesi, se il farmaco funziona.

A gennaio, Michelle Dardengo ha iniziato a ricevere iniezioni mensili di 120 milligrammi di RG6042, la dose massima erogata nel primo studio. Insieme ad altri 45 pazienti dello studio, sta prendendo parte a un'estensione in aperto della sperimentazione. È progettato per produrre dati di sicurezza a lungo termine e per tracciare la progressione della malattia di tutti i 46 pazienti. Ma per Dardengo, è una prova della promessa della droga.

In un'intervista di persona a marzo, poco dopo la sua terza iniezione, Dardengo sembrava stanco. Il suo discorso a volte si fermava e si fermava a metà frase.

Tre mesi dopo, in un'intervista telefonica a giugno, parlava fluentemente, in frasi complete. Stava ancora rispondendo alle domande dopo 2 ore. "Trovo che il mio parlare sia molto meglio. Come, posso davvero finire una frase, "si offrì volontaria.

Dardengo riferisce anche che lei ei suoi cani stanno camminando più lontano, su sentieri più grezzi, di quanto non fosse sua abitudine a gennaio. Ha aggiunto: "La mia calligrafia sta diventando piuttosto leggibile adesso." A luglio, Dardengo ha notato che ha ripreso a tagliare gli artigli del gatto e ha inviato un video di se stessa facendo così con le mani apparentemente ferme. Marc Dardengo conferma che la resistenza alla deambulazione di sua moglie e la scrittura a mano sono migliorate, e osserva che i suoi violenti movimenti delle gambe durante il sonno sono praticamente scomparsi. E pensa che il deterioramento della sua memoria si sia stabilizzato. "Prima dell'inizio della prova [open label], ho potuto vedere la sua memoria [andare in discesa] nel corso di un anno. Da gennaio, [con lei] che prende questo farmaco, non vedo quel tipo di cambiamento ".

Ma ha avvertito che la fluidità verbale della moglie è un bersaglio mobile. "Ha giorni più facili con la conversazione più spesso di prima. Ma ha anche giorni in cui i punti non si connettono. "

E Joel Dardengo crede che la memoria di sua madre stia peggiorando. A giugno, ad esempio, ha dimenticato di comprargli una torta di compleanno, una tradizione di lunga data. Pagare un pasto costoso in un ristorante, lei insolitamente non è riuscita a dare la mancia al server.

Gli scienziati di prova Tabrizi e Leavitt avvertono con forza che l'esperienza di un paziente è un aneddoto, non uno studio. "An one of one è proprio questo", dice Leavitt, aggiungendo: "L'effetto placebo è molto reale. Non vogliamo dare l'impressione che [il farmaco] stia funzionando. Perché non lo sappiamo ancora. "Tabrizi dice che lei e il suo gruppo stanno facendo tutto per telefono, e-mail e di persona per comunicarlo ai pazienti.

Oggi, Michelle Dardengo dice che il suo obiettivo è di andare in bicicletta in 6 mesi. Per ottenere il permesso di Leavitt di tentare ciò, ha bisogno di passare il test del tallone ai piedi somministrato a sospetti guidatori ubriachi senza perdere l'equilibrio, un'impresa che oggi le sfugge.

Nondimeno è vivace. "Sento tanta speranza", dice. "Le cose sono così diverse tra me e mio padre: ho una vita da vivere". Per suo figlio, le sue speranze sono ancora più alte: "Joel potrebbe essere sicuramente un candidato per non vedere o sperimentare potenzialmente Huntington."

Joel stesso è molto più cauto. "Desidero il meglio", dice. "Allo stesso tempo, mi preparo per il peggio."

Da:

http://www.sciencemag.org/news/2018/08/i-feel-so-much-hope-new-drug-keeping-woman-s-deadly-huntington-disease-bay?utm_campaign=news_daily_2018-08-21&et_rid=344224141&et_cid=2301403