Ecco come le cellule della pelle si trasformano in neuroni / Here's how skin cells turn into neurons

Segnalato dal Dott. Giuseppe Cotellessa / Reported by Dr. Giuseppe Cotellessa

Individuato l’enzima che permette alle cellule della pelle di cambiare identità, trasformandosi da fibroblasti in neuroni. Su Cell Report lo studio firmato da ricercatori dell'Università Statale di Milano

Il processo con cui si definisce l’identità cellulare, grazie al quale cioè le cellule acquisiscono la loro forma e funzione, è non solo un tema di basilare importanza in biologia ma anche il focus centrale della medicina rigenerativa, che punta a rimpiazzare tessuti malati partendo da altre cellule dello stesso paziente. Negli ultimi quindici anni, numerose scoperte in questo campo hanno cambiato il paradigma di riferimento. Oggi sappiamo che basta orchestrare l’attività di pochi geni, chiamati fattori di trascrizione, i quali agiscono a loro volta come interruttori sul coordinamento di molti altri geni, per riportare ad esempio le cellule della pelle allo stadio staminale embrionale oppure convertirle direttamente in neurone.

Cambio d’identità cellulare

Proprio quest’ultima applicazione, descritta per la prima volta nel 2010, ha aperto la possibilità di riprogrammare (o più precisamente transdifferenziare) i fibroblasti, cioè le cellule di supporto della pelle, in neuroni, funzionali e comparabili a quelli in vivo, il tutto in appena 2 settimane e senza neanche passare dallo stadio di staminale.

Il meccanismo che presiede questo radicale cambio di identità è rimasto fino ad oggi ignoto: pur conoscendo i fattori necessari a innescare il processo, non si conosceva il modo con cui questo potesse poi effettivamente dipanarsi così da trasformare appunto le cellule della pelle in neuroni maturi. Durante il transdifferenziamentoè infatti necessario un massiccio rimodellamento epigenetico, in quanto fibroblasti e neuroni, derivando originariamente da strati differenti dell’embrione, mantengono configurazioni della cromatinacompletamente diverse.

Il laboratorio di Giuseppe Testa, professore di Biologia molecolare alla Statale e Direttore del Laboratorio di Epigenetica delle cellule staminali in IEO, ha ora identificato questo meccanismo, scoprendo l’enzima della cromatina che partecipa a questa trasformazione cellulare. Si tratta di KMT2B, un enzima noto da tempo, ma che non era mai stato associato prima a questo processo e che ha il ruolo di modificare le proteine della cromatina attorno a cui il DNA è avvolto come in un gomitolo, contribuendo così all’attivazione dei geni.

Lo studio

Nell’articolo pubblicato su Cell Reports, l’autrice Giulia Barbagiovanni e  Testa, assieme agli altri membri dell’equipe, dimostrano infatti che in assenza di KMT2B i fibroblasti non riescono a generare neuroni maturi e divengono invece principalmente cellule muscolari. KMT2B è dunque fondamentale tanto per permettere la conversione di identità epigenetica quanto per incanalarla verso la linea neuronale invece che in quella muscolare.

Oltre ad ampliare le nostre conoscenze sul processo di transdifferenziamento e di specificazione neuronale, lo studio della attività di KMT2B durante il processo di riprogrammazione ha consentito ai ricercatori di evidenziarne caratteristiche di particolare interesse per un’applicazione orientata al paziente.

Da circa un anno si sa infatti che mutazioni in KMT2B sono alla base della distonia, una patologia a carico del sistema nervoso caratterizzata da gravi disturbi motori. I ricercatori hanno quindi voluto verificare se i geni controllati da KMT2B durante il processo di riprogrammazione potessero essere a loro volta implicati nell’eziologia di questa malattia: attraverso l’analisi delle sequenze genomiche di centinaia di pazienti con distonia, sono stati scoperti tre geni bersaglio di KMT2B le cui mutazioni li rendono candidati molto promettenti come nuove varianti geniche causanti la distonia, aprendo così la validazione epidemiologica per successivi studi sulla malattia.

ENGLISH

Identified the enzyme that allows skin cells to change their identity, turning from fibroblasts into neurons. On Cell Report the study signed by researchers at the Università Statale di Milano

The process by which cell identity is defined, through which cells acquire their form and function, is not only a theme of fundamental importance in biology but also the central focus of regenerative medicine, which aims at replacing diseased tissues starting from from other cells of the same patient. In the last fifteen years, many discoveries in this field have changed the reference paradigm. Today we know that it is enough to orchestrate the activity of a few genes, called transcription factors, which in turn act as switches on the coordination of many other genes, for example to bring back the skin cells to the embryonic stem stage or convert them directly into neurons.

Change of cell identity

Just this last application, described for the first time in 2010, has opened the possibility of reprogramming (or more precisely transdifferentiating) fibroblasts, ie the skin's supporting cells, in neurons, functional and comparable to those in vivo, all in just 2 weeks and without even passing through the stem cell stage.

The mechanism that presides this radical change of identity has remained unknown until now: even knowing the factors necessary to trigger the process, we did not know the way in which this could then unravel so as to transform precisely the skin cells into mature neurons. In fact, during transdifferentiation a massive epigenetic remodeling is necessary, as fibroblasts and neurons, originally deriving from different layers of the embryo, maintain chromatinecomplexely different configurations.

The laboratory of Giuseppe Testa, professor of molecular biology at the State University and Director of the Epigenetics Laboratory of stem cells in IEO, has now identified this mechanism, discovering the enzyme of chromatin that participates in this cellular transformation. This is KMT2B, an enzyme known for some time, but which had never been associated with this process before and which has the role of modifying the chromatin proteins around which the DNA is wrapped as in a skein, thus contributing to the activation of genes.

The study

In the article published in Cell Reports, the author Giulia Barbagiovanni and Testa, together with the other members of the team, show that in the absence of KMT2B fibroblasts are unable to generate mature neurons and instead become mainly muscle cells. KMT2B is therefore fundamental to allow the conversion of epigenetic identity as well as to channel it towards the neuronal line instead of the muscular one.

In addition to expanding our knowledge on the process of transdifferentiation and neuronal specification, the study of the activity of KMT2B during the reprogramming process allowed the researchers to highlight characteristics of particular interest for a patient-oriented application.

For about a year it has been known that mutations in KMT2B are the basis of dystonia, a disease affecting the nervous system characterized by severe motor disorders. The researchers then wanted to verify if the genes controlled by KMT2B during the reprogramming process could be implicated in the etiology of this disease: through the analysis of the genomic sequences of hundreds of patients with dystonia, three target genes were discovered of KMT2B whose mutations make them very promising candidates as new gene variants causing dystonia, thus opening the epidemiological validation for subsequent studies on the disease.

Da:

https://www.galileonet.it/2018/10/cellule-della-pelle-neuroni/?utm_campaign=Newsatme&utm_content=Ecco%2Bcome%2Ble%2Bcellule%2Bdella%2Bpelle%2Bsi%2Btrasformano%2Bin%2Bneuroni&utm_medium=news%40me&utm_source=mail%2Balert