Le mutazioni che rendono i tumori resistenti alle terapie / Mutations that make tumors resistant to treatment

Le mutazioni che rendono i tumori resistenti alle terapie / Mutations that make tumors resistant to treatment

Segnalato dal Dott. Giuseppe Cotellessa / Reported by Dr. Giuseppe Cotellessa

La medicina personalizzata per il trattamento dei tumori è davvero possibile? Lo studio di Charles Swanton presso il London Research Institute di Londra, e pubblicato sul New England Journal of Medicine, ha mostrato che nei tumori del rene regioni diverse contengono mutazioni diverse. Questo potrebbe spiegare perché i tumori non rispondono alle terapie e inevitabilmente sviluppano resistenza ai farmaci.

Nei loro esperimenti, gli studiosi inglesi hanno sequenziato il genoma, più precisamente gli esoni (le parti del Dna che codificano per le proteine), del tumore primario e delle metastasi ottenuti da 4 pazienti affetti da tumore metastatico al rene. Questi pazienti erano stati trattati con un nuovo farmaco anti-tumorale per 6 settimane prima di essere sottoposti a nefrectomia, cioè asportazione del rene, e avevano continuato a ricevere il farmaco fino alla ricomparsa della malattia. Per il sequenziamento del Dna sono state usate una biopsia effettuata al momento della diagnosi, 9 regioni del tumore primario ottenute al momento della nefrectomia e campioni di metastasi toraciche ed epatiche.

Le nostre analisi, commenta Swanton, dimostrano che i tumori metastatici del rene sono molto eterogenei, ossia mutazioni diverse sono presenti in regioni diverse. Per esempio, in uno dei pazienti sono state identificate 128 mutazioni, e di queste solo il 55% era presente contemporaneamente in una singola biopsia. Inoltre di tutte le alterazioni genetiche trovate nel tumore primario, solo il 34% si trovava in tutti i 9 campioni sequenziati. Esaminando la distribuzione delle mutazioni nei geni considerati essenziali per lo sviluppo di questa neoplasia, il gene VHL era l’unico mutato in tutte le regioni analizzate sia nel tumore che nelle metastasi.

Gli studi effettuati dagli studiosi di Londra indicano che la diversificazione genetica osservata nei tumori inizia da poche mutazioni comuni presenti in tutte le cellule; tuttavia molto presto nell’evoluzione della massa tumorale si accumulano molte altre alterazioni genetiche presenti solo in specifiche regioni. Questo importante risultato ha permesso di capire che una singola biopsia non è rappresentativa delle alterazioni genetiche dell’intero tumore. Da un punto di vista terapeutico, conclude l’autore, è quindi limitativo basare la diagnosi, la scelta del trattamento e la prognosi sull’analisi di un’unica regione della massa tumorale.

La dimostrazione che i tumori sono intrinsecamente eterogenei implica che non è possibile utilizzare la sequenza del DNA di una biopsia per identificare i cambiamenti genetici di un tumore e decidere che tipo di terapia utilizzare. Questi risultati hanno messo in discussione la validità della medicina personalizzata. È quindi impossibile sviluppare trattamenti su misura per ogni paziente? “No, non credo che sia così”, commenta Swanton. “I nostri risultati, in realtà, hanno dimostrato una cosa già nota, ossia che i tumori si evolvono e in questo processo di continuo adattamento le cellule tumorali accumulano una serie di mutazioni genetiche variamente distribuite. La vera novità è stata essere in grado di identificare tutte le mutazioni presenti e capire che questa grande variabilità genetica è spesso alla base dell’abilità delle cellule tumorali di resistere alla terapia”.

Cosa bisognerebbe fare, quindi, per avere un trattamento più efficace?

“Questo è un punto critico che è stato ampiamente discusso dalla comunità medica e sceintifica all’IMPAKT Breast Cancer Conference tenutasi a Bruxelles dal 3 al 5 maggio. L’approccio migliore sarebbe identificare quali fra le molte mutazioni trovate sono quelle chiave nella genesi del tumore presenti nella maggior parte della massa cancerogena. Questo richiederebbe il sequenziamento di più campioni. Per ora, però, i costi sono ancora proibitivi. Stiamo attivamente lavorando per trovare una soluzione a questo problema”.

Ma tutti i tipi di tumore sono eterogenei?

“Sembra di sì. I nostri risultati sui tumori del rene concordano con altri studi sui tumori al seno, alla prostata e al pancreas. La cosa più importante è aver capito che l’analisi di una singola biopsia non rivela tutte le caratteristiche genetiche del tumore. Questo potrebbe spiegare perché i farmaci anti-tumorali non funzionano e spesso si sviluppa resistenza. Tutto ciò, però, non vuol dire che la medicina personalizzata non è possibile, ma solo che applicarla è più complicato del previsto”.

ENGLISH

Is personalized medicine for the treatment of tumors really possible? The study by Charles Swanton at the London Research Institute in London, and published in the New England Journal of Medicine, has shown that in different kidney cancers different regions contain different mutations. This could explain why tumors do not respond to treatment and inevitably develop resistance to drugs.

In their experiments, English researchers have sequenced the genome, more precisely the exons (the parts of DNA that encode proteins), the primary tumor and the metastases obtained from 4 patients with metastatic kidney cancer. These patients were treated with a new anti-tumor drug for 6 weeks before undergoing nephrectomy, ie removal of the kidney, and had continued to receive the drug until the disease reappeared. For DNA sequencing, a biopsy was performed at the time of diagnosis, 9 regions of the primary tumor obtained at the time of nephrectomy and samples of thoracic and hepatic metastases.

Our analyzes, says Swanton, show that metastatic kidney tumors are very heterogeneous, that is, different mutations are present in different regions. For example, 128 mutations were identified in one of the patients, of which only 55% were present simultaneously in a single biopsy. Furthermore, of all the genetic alterations found in the primary tumor, only 34% were found in all 9 samples sequenced. Examining the distribution of mutations in genes considered essential for the development of this neoplasm, the VHL gene was the only mutated in all the regions analyzed in both tumor and metastasis.

The studies carried out by the London scholars indicate that the genetic diversification observed in tumors begins with a few common mutations present in all the cells; however very early in the evolution of the tumor mass there are many other genetic alterations present only in specific regions. This important result has allowed us to understand that a single biopsy is not representative of the genetic alterations of the entire tumor. From a therapeutic point of view, concludes the author, it is therefore restrictive to base the diagnosis, the choice of treatment and the prognosis on the analysis of a single region of the tumor mass.

The demonstration that tumors are intrinsically heterogeneous implies that it is not possible to use the DNA sequence of a biopsy to identify the genetic changes of a tumor and decide what type of therapy to use. These results questioned the validity of personalized medicine. Is it therefore impossible to develop tailor-made treatments for each patient? "No, I do not think so," says Swanton. "Our results, in fact, have shown something already known, that the tumors evolve and in this process of continuous adaptation, the tumor cells accumulate a series of mutations distributed in various ways. The real news has been to be able to identify all the mutations present and understand that this great genetic variability is often the basis of the ability of cancer cells to resist therapy ".

What should be done, then, to have a more effective treatment?

"This is a critical issue that has been widely discussed by the medical community and is being ratified at the IMPAKT Breast Cancer Conference held in Brussels from 3 to 5 May. The best approach would be to identify which among the many mutations found are the key ones in the genesis of the tumor present in most of the carcinogenic mass. This would require sequencing of multiple samples. For now, however, the costs are still prohibitive. We are actively working to find a solution to this problem ".

But are all types of cancer heterogeneous?

"It seems so. Our results on kidney tumors agree with other studies on breast, prostate and pancreas cancers. The most important thing is to understand that the analysis of a single biopsy does not reveal all the genetic characteristics of the tumor. This could explain why anti-tumor drugs do not work and often develop resistance. All this, however, does not mean that personalized medicine is not possible, but that applying it is more complicated than expected ".

Da:

https://www.galileonet.it/master_sgp/le-mutazioni-che-rendono-i-tumori-resistenti-alle-terapie/