Fecal transplants could help patients on cancer immunotherapy drugs / I trapianti di feci potrebbero aiutare i pazienti con farmaci immunoterapici per il cancro

Segnalato dal Dott. Giuseppe Cotellessa / Reported by Dr. Giuseppe Cotellessa

Clinical studies are testing whether cancer immunotherapy drugs work better when patients receive a fecal transplant.

 / Gli studi clinici stanno verificando se i farmaci immunoterapici del cancro funzionino meglio quando i pazienti ricevono un trapianto fecale 

JEFF MCINTOSH/THE CANADIAN PRESS/AP PHOTO

Oncologists deploy an array of strategies to stop cancer, from chemotherapy to radiation to drugs that boost the body’s immune defenses. Now, another potential therapy is being tested in clinical studies: fecal transplants. Early results from two groups described at the annual meeting of the American Association for Cancer Research (AACR) here this week suggest some patients who initially did not benefit from immunotherapy drugs saw their tumors stop growing or even shrink after receiving a stool sample from patients for whom the drugs worked. However, researchers caution, the results are preliminary.

During a fecal transplant, a stool sample from a healthy donor is moved into the gut of a sick person. The idea is that gut microbes from the healthy person will populate the sick person’s gut and improve their health. Fecal transplants are already in use as a treatment for stubborn colon infections of the bacterium Clostridium difficile. But until now, fecal transplants haven’t been tested as part of cancer therapy.

Although the two studies have so far followed only a handful of patients for a few months, researchers say their initial results are exciting. “This is the first clinical evidence that you may have an impact on antitumor immunity and potentially even responses,” says melanoma researcher Jennifer Wargo of MD Anderson Cancer Center in Houston, Texas, who is leading a similar clinical trial just getting underway.

The research involves drugs that block PD-1, a protein on the surface of immune cells known as T cells. The protein shuts off these immune soldiers’ ability to fight pathogens and other foreign invaders, and tumors can stimulate PD-1 to shield themselves. PD-1 blockers have put some patients’ cancer into remission for years, but most cancers don’t respond.

In the past few years, researchers have reported a tentative connection between response levels and the bacteria, viruses, and other microbes in our gut collectively known as the microbiome. The gut microbiomes differ between patients for whom PD-1 blockers work and those for whom they don’t. What’s more, patients who take antibiotics (which temporarily wipe out gut microbiota) prior to or soon after receiving PD-1 blockers tend to see less success. Experiments in tumor-bearing mice have also shown the drugs worked better after the rodents got a fecal transplant from human patients whose tumors shrank after they received the drugs.

That inspired an Israeli team to test the idea in people. The group, led by Gal Markel and Ben Boursi at Sheba Medical Center in Ramat Gan, Israel, collected stool samples from two patients with metastatic melanoma, or skin cancer that had spread, whose tumors vanished after they got the PD-1 drugs. The team then transferred their feces via colonoscopy to three patients with the same kind of cancer whose tumors seemed impervious to PD-1 drugs. The team also gave the recipients oral pills containing the donors’ dried stool.

The gut microbiomes of all three patients changed to more closely match the genetic makeup of the stool donors’ gut microbiomes, clinician and graduate student Erez Baruch reported at the AACR meeting. And in two recipients, the donated microbes appeared to boost their cancers’ responses to PD-1 drugs. One patient’s tumors got smaller, though new ones did appear 2 months after the transplant. Another patient’s tumors eventually shrank, and the man is still doing well after 7 months. Examining biopsies of gut and tumor tissue, the researchers found that posttransplant, the patients’ guts had more of a type of immune cell that senses invaders and activates the immune system; these cells had also infiltrated their tumors along with T cells, indicating that their previously “cold” tumors had become “hot,” or visible to the immune system.

Another team is also seeing hints of success, collaborator Giorgio Trinchieri of the National Cancer Institute in Bethesda, Maryland, reported at the meeting. In that trial, which gave three participants donor stool via colonoscopy and then PD-1 drugs, one patient who started treatment 10 months ago has seen their tumors shrink. Another patient’s tumors neither shrank nor grew after 3 months of treatment.

“The data is similar [in the two studies], which suggests there is a signal,” says oncologist Diwakar Davar of the University of Pittsburgh in Pennsylvania, who is running the trial with lead investigator Hassane Zarour. “The approach is promising, but we need more clinical and mechanistic data before we can claim it’s working.” Davar says it’s possible the patients’ tumors would have eventually responded to the drugs without the fecal transplant, although that has rarely been reported to happen when treatment doesn’t work early on.

One unresolved question is exactly which microbes help ramp up the desired immune activity. In previously published studies, patients in four cities whose tumors responded to the drugs, for example, had widely varying gut microbiomes, possibly because of differences in diet and climate, Trinchieri notes. And Wargo’s team member Christine Spencer of the Parker Institute for Cancer Immunotherapy in San Francisco, California, reported in a poster here that, surprisingly, patients who take probiotics—pills that supposedly contain beneficial gut bacteria—do worse on PD-1 drugs than those who don’t. The bottom line: Researchers still have a lot to learn.

ITALIANO

Gli oncologi utilizzano una serie di strategie per fermare il cancro, dalla chemioterapia alle radiazioni ai farmaci che potenziano le difese immunitarie del corpo. Ora, un'altra potenziale terapia viene testata negli studi clinici: trapianti di feci. I primi risultati di due gruppi descritti nella riunione annuale dell'Americ Association for Cancer Research (AACR) qui questa settimana suggeriscono che alcuni pazienti che inizialmente non hanno beneficiato di farmaci immunoterapici hanno visto i loro tumori smettere di crescere o addirittura ridursi dopo aver ricevuto un campione di feci da pazienti con cui i farmaci hanno funzionato. Tuttavia, i ricercatori avvertono,che i risultati sono preliminari.

Durante un trapianto fecale, un campione di feci proveniente da un donatore sano viene trasferito nell'intestino di una persona malata. L'idea è che i microbi intestinali della persona sana popoleranno l'intestino della persona malata e miglioreranno la loro salute. I trapianti di feci sono già in uso come trattamento per infezioni del colon persistente del batterio Clostridium difficile. Ma fino ad ora, i trapianti fecali non sono stati testati come parte della terapia del cancro.

Sebbene i due studi abbiano finora seguito solo una manciata di pazienti per alcuni mesi, i ricercatori dicono che i loro risultati iniziali sono eccitanti. "Questa è la prima prova clinica che si possa avere un impatto sull'immunità antitumorale e potenzialmente anche sulle risposte", afferma Jennifer Wargo, ricercatrice di melanoma del MD Anderson Cancer Center di Houston, in Texas, che sta conducendo un trial clinico simile.

La ricerca riguarda farmaci che bloccano il PD-1, una proteina sulla superficie delle cellule immunitarie chiamate cellule T. La proteina inibisce la capacità di questi soldati immunitari di combattere gli agenti patogeni e altri invasori stranieri, ed i tumori possono stimolare il PD-1 a proteggersi. I bloccanti del PD-1 hanno messo il cancro di alcuni pazienti in stato di remissione per anni, ma la maggior parte dei tumori non risponde.

Negli ultimi anni, i ricercatori hanno segnalato un tentativo di connessione tra i livelli di risposta e i batteri, i virus e altri microbi nel nostro intestino, noti collettivamente come il microbioma. I microbiomi intestinali differiscono tra i pazienti per i quali i bloccanti di PD-1 funzionano e quelli per i quali non lo fanno. Inoltre, i pazienti che assumono antibiotici (che cancellano temporaneamente il microbiota intestinale) prima o subito dopo aver ricevuto i bloccanti del PD-1 tendono a vedere meno successo. Esperimenti condotti su topi portatori di tumore hanno anche dimostrato che i farmaci hanno funzionato meglio dopo che i roditori hanno ottenuto un trapianto fecale da pazienti umani i cui tumori si sono ridotti dopo aver ricevuto i farmaci.

Ciò ha ispirato un gruppo israeliano a testare l'idea nelle persone. Il gruppo, guidato da Gal Markel e Ben Boursi presso lo Sheba Medical Center di Ramat Gan, in Israele, ha raccolto campioni di feci da due pazienti con melanoma metastatico, o cancro della pelle che si era diffuso, i cui tumori svanivano dopo aver assunto i farmaci PD-1. Il gruppo ha poi trasferito le loro feci tramite colonscopia a tre pazienti con lo stesso tipo di tumore i cui tumori sembravano impermeabili ai farmaci PD-1. Il gruppo ha anche consegnato ai destinatari delle pillole orali contenenti le feci secche dei donatori.

I microbiomi intestinali di tutti e tre i pazienti sono cambiati per adattarsi più strettamente alla composizione genetica dei microbiomi intestinali dei donatori delle feci,come  il medico e lo studente laureato Erez Baruch hanno riportato alla riunione dell'AACR. E in due destinatari, i microbi donati sembravano aumentare le risposte dei loro cancri ai farmaci PD-1. I tumori di un paziente sono diventati più piccoli, anche se quelli nuovi sono comparsi 2 mesi dopo il trapianto. I tumori di un altro paziente alla fine si contraggono e l'uomo sta ancora bene dopo 7 mesi. Esaminando le biopsie dell'intestino e del tessuto tumorale, i ricercatori hanno scoperto che dopo il trapianto, l'intestino dei pazienti aveva più di un tipo di cellula immunitaria che percepisce gli invasori e attiva il sistema immunitario; queste cellule avevano anche infiltrato i loro tumori insieme alle cellule T, indicando che i loro tumori "freddi" erano diventati "caldi" o visibili al sistema immunitario.

Un altro gruppo sta anche assistendo a suggerimenti di successo, come riportato nel meeting dal collaboratore Giorgio Trinchieri del National Cancer Institute di Bethesda, nel Maryland. In quel processo, che ha dato a tre partecipanti donatore di feci tramite colonscopia e poi farmaci PD-1, un paziente che ha iniziato il trattamento 10 mesi fa ha visto diminuire i loro tumori. I tumori di un altro paziente non si contraggono né crescono dopo 3 mesi di trattamento.

"I dati sono simili [nei due studi], il che suggerisce che c'è un segnale", dice l'oncologo Diwakar Davar dell'Università di Pittsburgh, in Pennsylvania, che sta conducendo il processo con l'investigatore principale Hassane Zarour. "L'approccio è promettente, ma abbiamo bisogno di più dati clinici e meccanici prima che possiamo affermare che sta funzionando." Davar dice che è possibile che i tumori dei pazienti avrebbero alla fine risposto ai farmaci senza il trapianto fecale, anche se raramente è stato riferito che accadesse quando il trattamento non funziona presto

.Una domanda irrisolta è esattamente quali microbi aiutano ad aumentare l'attività immunitaria desiderata. In studi pubblicati in precedenza, i pazienti in quattro città i cui tumori rispondevano ai farmaci, ad esempio, avevano microbiomi intestinali ampiamente variabili, forse a causa di differenze nella dieta e nel clima, osserva Trinchieri. E il membro del gruppo di Wargo Christine Spencer del Parker Institute for Cancer Immunotherapy di San Francisco, in California, ha riportato in un poster che sorprendentemente i pazienti che assumono probiotici, che presumibilmente contengono benefici batteri intestinali, peggiorano con i farmaci PD-1 rispetto a quelli che non l'assumono. La conclusione: i ricercatori hanno ancora molto da imparare.

Da:

https://www.sciencemag.org/news/2019/04/fecal-transplants-could-help-patients-cancer-immunotherapy-drugs?utm_campaign=news_daily_2019-04-05&et_rid=344224141&et_cid=2753107