The Warburg Effect, Lactate, and Nearly a Century of Trying to Cure Cancer / L'effetto Warburg, il lattato e quasi un secolo di tentativi di curare il cancro.
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The Warburg Effect, Lactate, and Nearly a Century of Trying to Cure Cancer / L'effetto Warburg, il lattato e quasi un secolo di tentativi di curare il cancro.
Segnalato dal Dott. Giuseppe Cotellessa / Reported by Dr. Giuseppe Cotellessa
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Nearly 100 years ago, Otto Warburg undertook a study of tumor metabolism, and discovered increased lactate caused by increased glycolysis in cancer cells. His experiments were conducted in the presence of excess oxygen, but today tumor tissue is known to be a hypoxic environment. However, an increase of glycolysis and lactate production is still a valid observation. Numerous abnormalities and mutations of metabolic enzymes have been found in many cancers. For example, pyruvate kinase M2 has been associated with many cancers and is a major contributor to directing glycolysis into fermentation, forming lactate. Increases in several enzymes, including glucose 6-phosphate dehydrogenase, pyruvate kinase M2, Rad6, or deficiency of other enzymes such as succinate dehydrogenase, all may contribute directly or indirectly to increases in lactate associated with the Warburg effect. In addition, the increased lactate and acid-base changes are modified further by monocarboxylate transporters and carbonic anhydrase, which contribute to alkalinizing tumor cells while acidifying the tumor extracellular environment. This acidification leads to cancer spread. Fully understanding the mechanisms underlying the Warburg effect should provide new approaches to cancer treatment.
In oncology, the Warburg effect refers to the observation that even in aerobic conditions, cancer cells tend to favor metabolism via glycolysis rather than the much more efficient oxidative phosphorylation pathway which is the preference of most other cells of the body. In tumor cells, the last product of glycolysis, pyruvate, is converted into lactate. This observation was first made by Nobel laureate Otto Heinrich Warburg who was awarded the Nobel Prize in Physiology for his "discovery of the nature and mode of action of the respiratory enzyme"
Basis
Normal cells primarily produce energy through mitochondrial oxidative phosphorylation. However, most cancer cells predominantly produce their energy through a high rate of glycolysis followed by lactic acid fermentation even in the presence of abundant oxygen. Aerobic glycolysis is less efficient than oxidative phosphorylation in terms of adenosine triphosphate production, but leads to the increased generation of additional metabolites that may particularly benefit proliferating cells.
The Warburg effect has been much studied, but its precise nature remains unclear, which hampers the beginning of any work that would explore its therapeutic potential.
Diagnostically the Warburg effect is the basis for the PET scan in which an injected radioactive glucose analog is detected at higher concentrations in malignant cancers than in other tissues.
Otto Warburg postulated this change in metabolism is the fundamental cause of cancer, a claim now known as the Warburg hypothesis. Today, mutations in oncogenes and tumor suppressor genes are thought to be responsible for malignant transformation, and the Warburg effect is considered to be a result of these mutations rather than a cause.
Possible explanation
The Warburg effect may simply be a consequence of damage to the mitochondria in cancer, or an adaptation to low-oxygen environments within tumors, or a result of cancer genes shutting down the mitochondria, which are involved in the cell's apoptosis program that kills cancer cells. It may also be an effect associated with cell proliferation. Since glycolysis provides most of the building blocks required for cell proliferation, cancer cells (and normal proliferating cells) have been proposed to need to activate glycolysis, despite the presence of oxygen, to proliferate. Evidence attributes some of the high anaerobic glycolytic rates to an overexpressed form of mitochondrially-bound hexokinase responsible for driving the high glycolytic activity. In kidney cancer, this effect could be due to the presence of mutations in the von Hippel–Lindau tumor suppressor gene upregulating glycolytic enzymes, including the M2 splice isoform of pyruvate kinase. TP53 mutation hits energy metabolism and increases glycolysis in breast cancer.
The Warburg effect is associated with glucose uptake and utilization, as this ties into how mitochondrial activity is regulated. The concern lies less in mitochondrial damage and more in the change in activity. On the other hand, tumor cells exhibit increased rates of glycolysis which can be explained with mitochondrial damage.
In March 2008, Lewis C. Cantley and colleagues announced that the tumor M2-PK, a form of the pyruvate kinase enzyme, gives rise to the Warburg effect. Tumor M2-PK is produced in all rapidly dividing cells and is responsible for enabling cancer cells to consume glucose at an accelerated rate; on forcing the cells to switch to pyruvate kinase's alternative form by inhibiting the production of tumor M2-PK, their growth was curbed. The researchers acknowledged the fact that the exact chemistry of glucose metabolism was likely to vary across different forms of cancer; however, PKM2 was identified in all of the cancer cells they had tested. This enzyme form is not usually found in healthy tissue, though it is apparently necessary when cells need to multiply quickly, e.g., in healing wounds or hematopoiesis.[15][16]
Glycolytic inhibitors
As of 2013, scientists had been investigating the possibility of therapeutic value presented by the Warburg effect. The increase in nutrient uptake by cancer cells has been considered as a possible treatment target by exploitation of a critical proliferation tool in cancer, but it remains unclear whether this can lead to the development of drugs which have therapeutic benefit. Many substances have been developed which inhibit glycolysis and so have potential as anticancer agents, including SB-204990, 2-deoxy-D-glucose (2DG), 3-bromopyruvate (3-BrPA, bromopyruvic acid, or bromopyruvate), 3-bromo-2-oxopropionate-1-propyl ester (3-BrOP), 5-thioglucose and dichloroacetic acid (DCA).
A clinical trial for 2-DG [2008] showed slow accrual and was terminated.There is no evidence yet [2012] to support the use of DCA for cancer treatment.
Alpha-cyano-4-hydroxycinnamic acid (ACCA;CHC), a small-molecule inhibitor of monocarboxylate transporters (MCTs; which prevent lactic acid build up in tumors) has been successfully used as a metabolic target in brain tumor pre-clinical research. Higher affinity MCT inhibitors have been developed and are currently undergoing clinical trials by Astra-Zeneca.
Dichloroacetic acid (DCA), a small-molecule inhibitor of mitochondrial pyruvate dehydrogenase kinase, "downregulates" glycolysis in vitro and in vivo. Researchers at the University of Alberta theorized in 2007 that DCA might have therapeutic benefits against many types of cancer.
Pyruvate dehydrogenase catalyses the rate-limiting step in the aerobic oxidation of glucose and pyruvate and links glycolysis to the tricarboxylic acid cycle (TCA). DCA acts a structural analog of pyruvate and activates the pyruvate dehydrogenase complex (PDC) to inhibit pyruvate dehydrogenase kinases, to keep the complex in its un-phosphorylated form. DCA reduces expression of the kinases, preventing the inactivation of the PDC, allowing the conversion of pyruvate to acetyl-CoA rather than lactate through anaerobic respiration, thereby permitting cellular respiration to continue. Through this mechanism of action, DCA works to counteract the increased production of lactate exhibited by tumor cells by enabling the TCA cycle to metabolize it by oxidative phosphorylation.DCA has not been evaluated as a sole cancer treatment yet, as research on the clinical activity of the drug is still in progress, but it has been shown to be effective when used with other cancer treatments. The neurotoxicity and pharmacokinetics of the drug still need to be monitored but if its evaluations are satisfactory it could be very useful as it is an inexpensive small molecule.
Blood glucose levels
High glucose levels have been shown to accelerate cancer cell proliferation in vitro, while glucose deprivation has led to apoptosis. These findings have initiated further study of the effects of carbohydrate restriction on tumor growth. Clinical evidence shows that lower blood glucose levels in late-stage cancer patients have been correlated with better outcomes.
Alternative models
A model called the "reverse Warburg effect" describes cells producing energy by glycolysis, but which are not tumor cells, but stromal fibroblasts In this scenario, the stroma become corrupted by cancer cells and turn into factories for the synthesis of energy rich nutrients. The cells then take these energy rich nutrients and use them for TCA cycle which is used for oxidative phosphorylation. This results in an energy rich environment that allows for replication of the cancer cells. This still supports Warburg's original observation that tumors show a tendency to create energy through anaerobic glycolysis.
Cancer metabolism and epigenetics
Nutrient utilization is dramatically altered when cells receive signals to proliferate. Characteristic metabolic changes enable cells to meet the large biosynthetic demands associated with cell growth and division. Changes in rate-limiting glycolytic enzymes redirect metabolism to support growth and proliferation. Metabolic reprogramming in cancer is largely due to oncogenic activation of signal transduction pathways and transcription factors. Although less well understood, epigenetic mechanisms also contribute to the regulation of metabolic gene expression in cancer. Reciprocally, accumulating evidence suggest that metabolic alterations may affect the epigenome. Understanding the relation between metabolism and epigenetics in cancer cells may open new avenues for anti-cancer strategies.
Warburg effect in non-cancer cells
Activated T lymphocytes have many times higher demand for energy than quiscent ones. The energy is primarily used for proliferation, differentiation and various effector mechanisms (for example cytokine production). Therefore, rapid increase in metabolism is needed during activation of T lymphocyte. Activated T lymphocytes reside in peripheral blood, which has a stable concentration of glucose, enabling the T cells to switch to fast utilization of glucose using the coreceptor CD28.. This CD3/CD28 signaling parallels insulin signaling, as both lead to higher expression of glucose transporter 1 (Glut-1) on the cell surface via the activation of Akt kinase. CD28 signal transduction not only leads to higher glucose uptake but also to an increased rate of glycolysis. Most of glucose taken by activated T lymphocytes is metabolised to lactate and dumped out of the cells. Since activated T lymphocytes display a higher uptake of glucose and prefer glycolysis from oxidative phosphorylation in aerobic conditions, this would suggest that Warburg metabolism is a physiological phenomenon that is not unique to cancer cells.
ITALIANO
In oncologia, l'effetto Warburg si riferisce all'osservazione che anche in condizioni aerobiche, le cellule tumorali tendono a favorire il metabolismo attraverso la glicolisi piuttosto che la via della fosforilazione ossidativa molto più efficiente che è la preferenza della maggior parte delle altre cellule del corpo. Nelle cellule tumorali, l'ultimo prodotto di glicolisi, piruvato, viene convertito in lattato. Questa osservazione è stata fatta per la prima volta dal premio Nobel Otto Heinrich Warburg che ha ricevuto il premio Nobel per la fisiologia per la sua "scoperta della natura e delle modalità di azione dell'enzima respiratorio"
Base
Le cellule normali producono principalmente energia attraverso la fosforilazione ossidativa mitocondriale. Tuttavia, la maggior parte delle cellule tumorali produce prevalentemente energia attraverso un'alta percentuale di glicolisi seguita dalla fermentazione dell'acido lattico anche in presenza di abbondante ossigeno. La glicolisi aerobica è meno efficiente della fosforilazione ossidativa in termini di produzione di adenosina trifosfato, ma porta ad una maggiore generazione di metaboliti aggiuntivi che possono in particolare giovare alle cellule proliferanti.
L'effetto Warburg è stato molto studiato, ma la sua natura precisa rimane poco chiara, il che ostacola l'inizio di qualsiasi lavoro che ne esplorasse il potenziale terapeutico.
Diagnosticamente l'effetto di Warburg è la base per la scansione PET in cui un analogo del glucosio radioattivo iniettato viene rilevato a concentrazioni più elevate nei tumori maligni rispetto ad altri tessuti.
Otto Warburg ha postulato che questo cambiamento nel metabolismo è la causa fondamentale del cancro, una rivendicazione ora nota come l'ipotesi di Warburg. Oggi, le mutazioni negli oncogeni e nei geni oncosoppressori sono ritenute responsabili della trasformazione maligna e l'effetto di Warburg è considerato come risultato di queste mutazioni piuttosto che di una causa.
Spiegazione possibile
L'effetto di Warburg può essere semplicemente una conseguenza del danno ai mitocondri nel cancro, o un adattamento agli ambienti a bassa ossigeno all'interno dei tumori, o un risultato di geni tumorali che arrestano i mitocondri, che sono coinvolti nel programma di apoptosi della cellula che uccide le cellule tumorali . Potrebbe anche essere un effetto associato alla proliferazione cellulare. Poiché la glicolisi fornisce la maggior parte dei mattoni necessari per la proliferazione cellulare, è stato proposto che le cellule tumorali (e le normali cellule proliferanti) abbiano bisogno di attivare la glicolisi, nonostante la presenza di ossigeno, per proliferare. L'evidenza attribuisce alcune delle alte percentuali glicolitiche anaerobiche a una forma sovraespressa di esochinasi mitocondralmente legata responsabile della elevata attività glicolitica. Nel cancro del rene, questo effetto potrebbe essere dovuto alla presenza di mutazioni nel gene soppressore del tumore von Hippel-Lindau che sovraregolano gli enzimi glicolitici, inclusa l'isoforma di giunzione M2 della piruvato chinasi. La mutazione TP53 colpisce il metabolismo energetico e aumenta la glicolisi nel cancro al seno.
L'effetto di Warburg è associato all'assorbimento e all'utilizzo del glucosio, poiché si lega a come l'attività mitocondriale è regolata. La preoccupazione risiede meno nel danno mitocondriale e più nel cambiamento di attività. D'altra parte, le cellule tumorali mostrano tassi aumentati di glicolisi che possono essere spiegati con danno mitocondriale.
Nel marzo 2008, Lewis C. Cantley e colleghi hanno annunciato che il tumore M2-PK, una forma dell'enzima piruvato chinasi, dà origine all'effetto Warburg. Il tumore M2-PK è prodotto in tutte le cellule che si dividono rapidamente ed è responsabile di consentire alle cellule tumorali di consumare glucosio ad una velocità accelerata; costringendo le cellule a passare alla forma alternativa della piruvato-chinasi inibendo la produzione del tumore M2-PK, la loro crescita è stata frenata. I ricercatori hanno riconosciuto il fatto che l'esatta composizione chimica del metabolismo del glucosio poteva variare tra diverse forme di cancro; tuttavia, PKM2 è stato identificato in tutte le cellule tumorali che avevano testato. Questa forma di enzima non si trova di solito in tessuto sano, anche se è apparentemente necessario quando le cellule hanno bisogno di moltiplicarsi rapidamente, ad es. Nelle ferite di guarigione o emopoiesi. [15] [16]
Inibitori glicolitici
A partire dal 2013, gli scienziati stavano studiando la possibilità di valore terapeutico presentato dall'effetto Warburg. L'aumento dell'assorbimento di sostanze nutritive da parte delle cellule cancerose è stato considerato un possibile obiettivo di trattamento mediante lo sfruttamento di uno strumento di proliferazione critica nel cancro, ma non è chiaro se ciò possa portare allo sviluppo di farmaci che hanno benefici terapeutici. Sono state sviluppate molte sostanze che inibiscono la glicolisi e quindi hanno un potenziale come agenti antitumorali, tra cui SB-204990, 2-deossi-D-glucosio (2DG), 3-bromopyruvate (3-BrPA, acido bromopyruvico o bromopyruvate), 3-bromo -2-ossopropionato-1-propilestere (3-BrOP), 5-tioglucosio e acido dicloroacetico (DCA).
Una sperimentazione clinica per 2-DG [2008] ha mostrato un lento accumulo ed è stata interrotta. Non ci sono ancora prove [2012] a sostegno dell'uso di DCA per il trattamento del cancro.
Acido alfa-ciano-4-idrossicinnamico (ACCA, CHC), un inibitore di piccole molecole di trasportatori di monocarbossilato (MCT, che prevengono l'accumulo di acido lattico nei tumori) è stato utilizzato con successo come bersaglio metabolico nella ricerca pre-clinica dei tumori cerebrali. Sono stati sviluppati inibitori MCT ad affinità più elevata e sono attualmente sottoposti a studi clinici da parte di Astra-Zeneca.
L'acido dicloroacetico (DCA), un inibitore di piccola molecola della piruvato deidrogenasi chinasi mitocondriale, "downregula" la glicolisi in vitro e in vivo. I ricercatori dell'Università di Alberta hanno teorizzato nel 2007 che il DCA potrebbe avere benefici terapeutici contro molti tipi di cancro.
La piruvato deidrogenasi catalizza la fase di limitazione della velocità nell'ossidazione aerobica del glucosio e del piruvato e collega la glicolisi al ciclo dell'acido tricarbossilico (TCA). DCA agisce come un analogo strutturale del piruvato e attiva il piruvato deidrogenasi complesso (PDC) per inibire la piruvato deidrogenasi chinasi, per mantenere il complesso nella sua forma non fosforilata. Il DCA riduce l'espressione delle chinasi, prevenendo l'inattivazione del PDC, consentendo la conversione del piruvato in acetil-CoA anziché in lattato attraverso la respirazione anaerobica, consentendo in tal modo la prosecuzione della respirazione cellulare. Attraverso questo meccanismo di azione, la DCA lavora per contrastare l'aumento della produzione di lattato esposto dalle cellule tumorali consentendo al ciclo TCA di metabolizzarlo mediante fosforilazione ossidativa. La DCA non è stata ancora valutata come un unico trattamento per il cancro, come la ricerca sull'attività clinica di il farmaco è ancora in corso, ma ha dimostrato di essere efficace se usato con altri trattamenti contro il cancro. La neurotossicità e la farmacocinetica del farmaco devono ancora essere monitorate, ma se le sue valutazioni sono soddisfacenti potrebbe essere molto utile in quanto è una piccola molecola economica.
Livelli di glucosio nel sangue
È stato dimostrato che alti livelli di glucosio accelerano la proliferazione delle cellule tumorali in vitro, mentre la deprivazione di glucosio ha portato all'apoptosi. Questi risultati hanno avviato ulteriori studi sugli effetti della restrizione dei carboidrati sulla crescita del tumore. Le evidenze cliniche dimostrano che livelli più bassi di glucosio nel sangue in pazienti oncologici in stadio avanzato sono stati correlati con risultati migliori.
Modelli alternativi
Un modello chiamato "effetto inverso di Warburg" descrive le cellule che producono energia mediante la glicolisi, ma che non sono cellule tumorali, ma fibroblasti stromali In questo scenario, lo stroma viene danneggiato dalle cellule tumorali e si trasforma in fabbriche per la sintesi di nutrienti ricchi di energia. Le cellule quindi prendono questi nutrienti ricchi di energia e li usano per il ciclo TCA che viene utilizzato per la fosforilazione ossidativa. Ciò si traduce in un ambiente ricco di energia che consente la replicazione delle cellule tumorali. Ciò conferma ancora l'osservazione originale di Warburg secondo cui i tumori mostrano una tendenza a creare energia attraverso la glicolisi anaerobica.
Metabolismo ed epigenetica del cancro
L'utilizzo di nutrienti è drammaticamente alterato quando le cellule ricevono segnali per proliferare. I cambiamenti metabolici caratteristici consentono alle cellule di soddisfare le grandi esigenze biosintetiche associate alla crescita e alla divisione cellulare. I cambiamenti negli enzimi glicolitici che limitano la velocità ridirigono il metabolismo per sostenere la crescita e la proliferazione. La riprogrammazione metabolica nel cancro è in gran parte dovuta all'attivazione oncogenica delle vie di trasduzione del segnale e dei fattori di trascrizione. Anche se meno ben compresi, i meccanismi epigenetici contribuiscono anche alla regolazione dell'espressione genica metabolica nel cancro. Reciprocamente, le prove accumulate suggeriscono che le alterazioni metaboliche possono influenzare l'epigenoma. Comprendere la relazione tra metabolismo ed epigenetica nelle cellule tumorali può aprire nuove strade alle strategie anticancro.
Effetto Warburg nelle cellule non tumorali
I linfociti T attivati hanno una richiesta di energia molto più alta rispetto a quelli quiscent. L'energia viene principalmente utilizzata per la proliferazione, la differenziazione e vari meccanismi effettori (ad esempio la produzione di citochine). Pertanto, è necessario un rapido aumento del metabolismo durante l'attivazione del linfocita T. I linfociti T attivati risiedono nel sangue periferico, che ha una concentrazione stabile di glucosio, consentendo alle cellule T di passare a un utilizzo veloce del glucosio usando il corecettore CD28. Questa segnalazione CD3 / CD28 è parallela alla segnalazione dell'insulina, in quanto entrambi portano ad una maggiore espressione di glucosio trasportatore 1 (Glut-1) sulla superficie cellulare tramite l'attivazione della chinasi Akt. La trasduzione del segnale CD28 non solo porta ad un maggiore assorbimento di glucosio ma anche a un aumento della glicolisi. La maggior parte del glucosio assunto dai linfociti T attivati viene metabolizzato in lattato e scaricato fuori dalle cellule. Poiché i linfociti T attivati mostrano una maggiore assunzione di glucosio e preferiscono la glicolisi dalla fosforilazione ossidativa in condizioni aerobiche, ciò suggerisce che il metabolismo di Warburg è un fenomeno fisiologico che non è unico per le cellule tumorali.
Da:
https://en.wikipedia.org/wiki/Warburg_effect_(oncology)
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