Cause of Fatal Childhood Disorder Krabbe Disease Identified / Identificata la causa del disturbo fatale dell'infanzia nella malattia di Krabbe
Cause of Fatal Childhood Disorder Krabbe Disease Identified / Identificata la causa del disturbo fatale dell'infanzia nella malattia di Krabbe
Segnalato dal Dott. Giuseppe Cotellessa / Reported by Dr. Giuseppe Cotellessa
Scientists at Washington University School of Medicine in St. Louis have pinpointed the precise cause of Krabbe disease, a neurodegenerative condition that usually causes death by age 3. Pictured on the left is a normal cross section of a mouse nerve. A protective layer of myelin surrounds the nerve wires, called axons. On the right is a cross section of a nerve from a mouse with Krabbe disease, which causes the loss of this protective layer of myelin and subsequent nerve destruction. / Gli scienziati della Washington University School of Medicine di St. Louis hanno individuato la causa precisa della malattia di Krabbe, una condizione neurodegenerativa che di solito causa la morte all'età di 3 anni. Nella foto a sinistra è una normale sezione trasversale di un nervo del topo. Uno strato protettivo di mielina circonda i fili nervosi, chiamati assoni. Sulla destra è una sezione trasversale di un nervo proveniente da un topo con malattia di Krabbe, che causa la perdita di questo strato protettivo di mielina e la conseguente distruzione del nervo.Image Credit: Sands Lab/Washington University)
Scientists at Washington University School of Medicine in St. Louis appear to have solved a decades-long mystery regarding the precise biochemical pathway leading to a fatal genetic disorder in children that results in seizures, developmental regression and death, usually around age 3. Studying a mouse model with the same human illness — called Krabbe disease — the researchers also identified a possible therapeutic strategy.
The research is published Sept. 16 in the Proceedings of the National Academy of Sciences.
Patients with infantile globoid cell leukodystrophy, also known as Krabbe disease, gradually lose the protective covering that insulates axons, the wiring of the nervous system. The rare condition — affecting about 1 in 100,000 births — is typically diagnosed before age 1 and progresses rapidly.
Scientists long have suspected that nerve insulation is destroyed in this disorder because of a buildup of a toxic compound called psychosine. Patients with the inherited disorder are missing an important protein involved in breaking down psychosine. But the source of psychosine in Krabbe disease has been elusive, making the problem impossible to correct.
“Krabbe disease in infancy is invariably fatal,” said senior author Mark S. Sands, professor of medicine. “It’s a heartbreaking neurodegenerative disease first described more than a century ago, but we still have no effective treatments. For almost 50 years, we have assumed the psychosine hypothesis was correct — that a toxic buildup of psychosine is the cause of all the problems. But we’ve never been able to prove it.”
Surprisingly, Sands and his team, led by graduate student Yedda Li, proved the psychosine hypothesis correct by, essentially, giving the mice another lethal genetic disease.
The scientists showed that mice harboring genetic mutations resulting in Krabbe disease and Farber disease, a lethal condition that results from the loss of a different protein, have no signs of Krabbe disease. The missing protein in Farber disease is called acid ceramidase, and when it is gone, psychosine does not build up, effectively curing Krabbe disease in mice that otherwise would have it.
“We did not expect these mice to survive through embryonic development with the genetic alterations that cause both Farber disease and Krabbe disease,” Sands said. “We felt it was likely that the combination of these genetic problems would be lethal to the mouse embryo, or at least cause some combination of the problems characteristic of both diseases. Not only were the mice alive, we found that they did not have Krabbe disease — despite having the causal genetics — and we tested them for it in every way imaginable. It was shocking.”
Without the toxic buildup of psychosine, Krabbe disease did not develop in these mice, proving the 50-year-old hypothesis.
After identifying acid ceramidase as the trigger of the toxic buildup of psychosine, Sands and his colleagues gave mice with Krabbe disease a drug known to be an acid ceramidase inhibitor. The drug, carmofur, is a common chemotherapy used to treat cancer. The drug modestly extended the lives of mice with a model of Krabbe disease.
“Carmofur is quite toxic by itself, so it would never be used as a treatment for this disease, but we did show a modest therapeutic benefit,” Sands said. “The research demonstrates a proof-of-concept that we can inhibit acid ceramidase with a drug and it will relieve some of the symptoms of Krabbe disease. We will need to strike a balance, though, because inhibiting it too much will cause Farber disease.”
Sands said he hopes researchers specializing in drug development will begin working toward a safe and effective acid ceramidase inhibitor for this disorder.
ITALIANO
Gli scienziati della School of Medicine della Washington University di St. Louis sembrano aver risolto un mistero decennale per quanto riguarda il preciso percorso biochimico che porta a un disordine genetico fatale nei bambini che provoca convulsioni, regressione dello sviluppo e morte, di solito intorno all'età di 3 anni. Studiare un modello di topo con la stessa malattia umana - chiamata malattia di Krabbe - iper identificare una possibile strategia terapeutica.
La ricerca è stata pubblicata il 16 settembre negli Atti della National Academy of Sciences.
I pazienti con leucodistrofia a cellule globoide infantili, nota anche come malattia di Krabbe, perdono gradualmente la copertura protettiva che isola gli assoni, il cablaggio del sistema nervoso. La rara condizione - che colpisce circa 1 su 100.000 nascite - viene in genere diagnosticata prima dell'età 1anno e progredisce rapidamente.
Gli scienziati sospettano da tempo che l'isolamento dei nervi venga distrutto da questo disturbo a causa dell'accumulo di un composto tossico chiamato psicosina. Ai pazienti con il disturbo ereditario manca una proteina importante coinvolta nella scomposizione della psicosina. Ma la fonte della psicosina nella malattia di Krabbe è stata sfuggente, rendendo impossibile risolvere il problema.
"La malattia di Krabbe durante l'infanzia è invariabilmente fatale", ha affermato l'autore senior Mark S. Sands, professore di medicina. "È una malattia neurodegenerativa straziante descritta per la prima volta più di un secolo fa, ma non abbiamo ancora trattamenti efficaci. Per quasi 50 anni, abbiamo ipotizzato che l'ipotesi della psicosina fosse corretta: che un accumulo tossico di psicosina è la causa di tutti i problemi. Ma non siamo mai stati in grado di dimostrarlo. "
Sorprendentemente, Sands e il suo gruppo, guidati dallo studente laureato Yedda Li, hanno dimostrato che l'ipotesi della psicosina era corretta, essenzialmente, dando ai topi un'altra malattia genetica letale.
Gli scienziati hanno dimostrato che i topi che ospitano mutazioni genetiche che provocano la malattia di Krabbe e la malattia di Farber, una condizione letale che deriva dalla perdita di una diversa proteina, non hanno segni di malattia di Krabbe. La proteina mancante nella malattia di Farber si chiama acido ceramidasi e, quando scompare, la psicosina non si accumula, curando efficacemente la malattia di Krabbe nei topi che altrimenti avrebbero avuto.
"Non ci aspettavamo che questi topi sopravvivessero attraverso lo sviluppo embrionale con le alterazioni genetiche che causano sia la malattia di Farber che la malattia di Krabbe", ha detto Sands. "Abbiamo ritenuto probabile che la combinazione di questi problemi genetici fosse letale per l'embrione di topo, o almeno causasse una combinazione dei problemi caratteristici di entrambe le malattie. Non solo i topi erano vivi, ma abbiamo scoperto che non avevano la malattia di Krabbe - nonostante avessero la genetica causale - e li abbiamo testati in ogni modo immaginabile. È stato scioccante. "
Senza l'accumulo tossico della psicosina, la malattia di Krabbe non si è sviluppata in questi topi, dimostrando l'ipotesi di 50 anni.
Dopo aver identificato la ceramidasi acida come innesco dell'accumulo tossico di psicosina, Sands e i suoi colleghi hanno somministrato ai topi con la malattia di Krabbe un farmaco noto per essere un inibitore della ceramidasi acida. Il farmaco, il carmofur, è una chemioterapia comune usata per curare il cancro. Il farmaco ha prolungato modestamente la vita dei topi con un modello della malattia di Krabbe.
"Il Carmofur è abbastanza tossico da solo, quindi non sarebbe mai usato come trattamento per questa malattia, ma abbiamo mostrato un modesto beneficio terapeutico", ha detto Sands. "La ricerca dimostra una dimostrazione del concetto che possiamo inibire l'acido ceramidasi con un farmaco e che allevia alcuni dei sintomi della malattia di Krabbe. Dovremo trovare un equilibrio, tuttavia, perché inibirlo troppo causerà la malattia di Farber. "
Sands ha detto che spera che i ricercatori specializzati nello sviluppo di farmaci inizieranno a lavorare verso un inibitore della ceramidasi acida sicuro ed efficace per questo disturbo.
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