Glycolysis Inhibitor Could Prevent Cell Death and Excitotoxic Brain Disease / L'inibitore della glicolisi potrebbe prevenire la morte cellulare e la malattia cerebrale eccitotossica

Segnalato dal Dott. Giuseppe Cotellessa / Reported by Dr. Giuseppe Cotellessa

An international team of scientists from Gero Discovery LLC, the Institute of Biomedical Research of Salamanca, and Nanosyn, Inc. has found a potential drug that may prevent neuronal death through glucose metabolism modification in stressed neurons. The positive results obtained in mice are promising for future use in humans. The new drug could be advantageous in neurological conditions ranging from amyotrophic lateral sclerosis, Alzheimer’s and Huntington’s diseases, to traumatic brain injury and ischemic stroke. The results have been published in the Scientific Reports Journal.
Brain injuries and neurological disorders are among the most significant causes of death worldwide. According to WHO, stroke is the second most common cause of mortality, and more than a third of people who have survived a stroke will have a severe disability.
What is more, as the population ages, millions more people are at risk of developing Alzheimer’s or Parkinson’s diseases in the near future. However, there are no efficient drugs for major neurodegenerative diseases. It is thus critically important to understand the biology of these diseases and to identify new drugs capable of improving quality of life, survival, and, in the best-case scenario, curing the disease completely.

In most tissues in the body, glycolysis is considered an essential metabolic pathway for cell survival since it meets the cell’s energy needs in case of intensive energy consumption. However, in brain tissue, the situation is quite different - individual cell types show distinct glucose metabolism patterns.  In neurons, only a small portion of glucose is consumed via the glycolysis pathway. At the same time, astrocytes provide nutrients to neurons and utilize glycolysis to metabolize glucose. These differences are mostly due to a specialized protein called PFKFB3, which is normally absent in neurons and is active in astrocytes. In the case of certain neurological diseases, stroke being one of them, the amount of active PFKFB3 increases in neurons, which is highly stressful for these cells and leads to cell death.

An international team of researchers led by Peter Fedichev, a scientist and biotech entrepreneur from Gero Discovery, and professor Juan P. Bolaños from the University of Salamanca, suggested and further confirmed in in vivo experiments that a small molecule, an inhibitor of PFKFB3, may prevent cell death in the case of ischemia injury. In experiments using mouse cell cultures, it was shown that the PFKFB3 inhibitor protected neurons from the amyloid-beta peptide, the main component of the amyloid plaques found in the brains of Alzheimer’s disease patients. Subsequent in vivo testing showed that inhibition of PFKFB3 improves motor coordination of mice after stroke and reduced brain infarct volume.

Bolaños commented, “Excitotoxicity is a hallmark of various neurological diseases, stroke being one of them. Our group has previously established a link between this pathological condition and high activity of PFKFB3 enzyme in neurons, which leads to severe oxidative stress and neuronal death.”

“We are glad that our hypothesis that pharmacological inhibition of PFKFB3 can be beneficial in an excitotoxicity-related condition, such as stroke, was confirmed. I would like to note that in our work, we used a known molecule to demonstrate that PFKFB3 blockage has a therapeutic effect. But we have also performed the same experiments with other proprietary small molecule designed in our company and showed that it had a similar effect. There is, of course, still much work to do. We are currently investigating the efficacy of our compounds in models of orphan excitotoxicity-related neurological diseases. We have already obtained good safety results in mice and believe that we will be successful in our future investigations” said Olga Burmistrova, director of preclinical development in Gero Discovery.

The Gero Discovery team is planning to proceed with preclinical trials and to move into clinical trials soon. “These promising results bring hope to dozens of millions of patients suffering from life-threatening neurological diseases. We have started communicating with potential investors and co-development partners and invite interested parties to collaborate on the further development of this breakthrough medicine through the preclinical and early clinical stage” said Maksim Kholin, the Gero Discovery Co-Founder and Business Development Director.

ITALIANO

Un gruppo internazionale di scienziati della Gero Discovery LLC, l'Istituto di ricerca biomedica di Salamanca e Nanosyn, Inc. ha trovato un potenziale farmaco che può prevenire la morte neuronale attraverso la modifica del metabolismo del glucosio nei neuroni stressati. I risultati positivi ottenuti nei topi sono promettenti per un uso futuro nell'uomo. Il nuovo farmaco potrebbe essere vantaggioso in condizioni neurologiche che vanno dalla sclerosi laterale amiotrofica, dalle malattie di Alzheimer e di Huntington, alle lesioni traumatiche al cervello e all'ictus ischemico. I risultati sono stati pubblicati sulla rivista Scientific Reports.

Le lesioni cerebrali e i disturbi neurologici sono tra le cause più importanti di morte in tutto il mondo. Secondo l'OMS, l'ictus è la seconda causa più comune di mortalità e oltre un terzo delle persone che sono sopravvissute a un ictus presenterà una grave disabilità.

Inoltre, con l'invecchiamento della popolazione, milioni di persone in più sono a rischio di sviluppare l'Alzheimer o il morbo di Parkinson nel prossimo futuro. Tuttavia, non esistono farmaci efficaci per le principali malattie neurodegenerative. È quindi di fondamentale importanza comprendere la biologia di queste malattie e identificare nuovi farmaci in grado di migliorare la qualità della vita, la sopravvivenza e, nel migliore dei casi, curare completamente la malattia.

Nella maggior parte dei tessuti del corpo, la glicolisi è considerata una via metabolica essenziale per la sopravvivenza cellulare poiché soddisfa le esigenze energetiche della cellula in caso di consumo intenso di energia. Tuttavia, nel tessuto cerebrale, la situazione è piuttosto diversa: i singoli tipi di cellule mostrano modelli distinti di metabolismo del glucosio. Nei neuroni, solo una piccola porzione di glucosio viene consumata attraverso la via della glicolisi. Allo stesso tempo, gli astrociti forniscono nutrienti ai neuroni e utilizzano la glicolisi per metabolizzare il glucosio. Queste differenze sono dovute principalmente a una proteina specializzata chiamata PFKFB3, che normalmente è assente nei neuroni ed è attiva negli astrociti. Nel caso di alcune malattie neurologiche, l'ictus è uno di questi, la quantità di PFKFB3 attiva aumenta nei neuroni, il che è altamente stressante per queste cellule e porta alla morte cellulare.

Un gruppo internazionale di ricercatori guidato da Peter Fedichev, scienziato e imprenditore di biotecnologie della Gero Discovery, e il professor Juan P. Bolaños dell'Università di Salamanca, hanno suggerito e ulteriormente confermato in esperimenti in vivo che una piccola molecola, un inibitore di PFKFB3, potrebbe prevenire la morte cellulare in caso di lesione ischemica. In esperimenti con colture di cellule di topo, è stato dimostrato che l'inibitore di PFKFB3 proteggeva i neuroni dal peptide beta-amiloide, il componente principale delle placche amiloidi presenti nel cervello dei pazienti con malattia di Alzheimer. I successivi test in vivo hanno dimostrato che l'inibizione di PFKFB3 migliora la coordinazione motoria dei topi dopo l'ictus e riduce il volume dell'infarto cerebrale.

Bolaños ha commentato: “L'eccitotossicità è un segno distintivo di varie malattie neurologiche, l'ictus è una di queste. Il nostro gruppo ha precedentemente stabilito un legame tra questa condizione patologica e l'alta attività dell'enzima PFKFB3 nei neuroni, che porta a grave stress ossidativo e morte neuronale ".

"Siamo lieti che la nostra ipotesi che l'inibizione farmacologica di PFKFB3 possa essere utile in una condizione correlata all'eccitotossicità, come l'ictus, è stata confermata. Vorrei sottolineare che nel nostro lavoro abbiamo usato una molecola nota per dimostrare che il blocco di PFKFB3 ha un effetto terapeutico. Ma abbiamo anche effettuato gli stessi esperimenti con altre piccole molecole proprietarie progettate nella nostra azienda e dimostrato che ha avuto un effetto simile. Naturalmente c'è ancora molto lavoro da fare. Stiamo attualmente studiando l'efficacia dei nostri composti in modelli di malattie neurologiche legate all'eccitotossicità. Abbiamo già ottenuto buoni risultati sulla sicurezza nei topi e crediamo che avremo successo nelle nostre future indagini ", ha affermato Olga Burmistrova, direttore dello sviluppo preclinico di Gero Discovery.

Il gruppo di Gero Discovery sta pianificando di procedere con studi preclinici e di passare presto a studi clinici. "Questi risultati promettenti portano speranza a dozzine di milioni di pazienti che soffrono di malattie neurologiche potenzialmente letali. Abbiamo iniziato a comunicare con potenziali investitori e partner di co-sviluppo e invitiamo le parti interessate a collaborare all'ulteriore sviluppo di questa medicina rivoluzionaria attraverso la fase preclinica e clinica precoce ”ha affermato Maksim Kholin, cofondatore di Gero Discovery e direttore dello sviluppo aziendale.

Da:

https://www.technologynetworks.com/analysis/articles/glycolysis-inhibitor-could-prevent-cell-death-and-excitotoxic-brain-disease-324177