Superantigens – The Immune System Meets Microbes / Superantigeni: il sistema immunitario incontra i microbi
Superantigens – The Immune System Meets Microbes / Superantigeni: il sistema immunitario incontra i microbi
Segnalato dal Dott. Giuseppe Cotellessa / Reported by Dr. Giuseppe Cotellessa
Our immune system is fine-tuned to respond to a variety of different antigens, but some pathogens have found a way to hijack the immune system.
Several bacterial species, most notably Staphylococcus aureus (S. aureus) and Streptococcus pyogenes (S. pyogenes), as well as some viruses, release superantigens: a type of toxin capable of over-activating the immune system. There are at least 25 superantigens known to date, and some have been linked to severe effects of bacterial infections, such as toxic shock syndrome.
Several bacterial species, most notably Staphylococcus aureus (S. aureus) and Streptococcus pyogenes (S. pyogenes), as well as some viruses, release superantigens: a type of toxin capable of over-activating the immune system. There are at least 25 superantigens known to date, and some have been linked to severe effects of bacterial infections, such as toxic shock syndrome.
Since the 1980s, toxic shock syndrome is often thought of as a side effect of tampon use, but it can occur after any infection with a superantigen-producing bacterium. Superantigens are also responsible for the development of rheumatic fever and rheumatic heart disease after infection with S. pyogenes.
How do superantigens manipulate the immune system into causing such extreme reactions? And what other secrets do they hide?
Superantigens mislead the immune system
Superantigens interfere with the adaptive immune system. In the absence of superantigens, the system works as follows: Antigen-presenting cells, such as dendritic cells and phagocytes, take up extracellular pathogens and process their proteins into individual antigen fragments, which are then displayed on the outside of the cell by the major histocompatibility complex II (MHC-II). The antigen-carrying MHC-II complex is then recognized by receptors on circulating T cells.
These T-cell receptors (TCR) are normally quite specific to certain MHC-II/antigen combinations, and only need to bind very briefly for the T cell to be activated and initiate the immune response. In a normal immune response, only about 0.001 % to 0.01 % of all T cells are activated.
But a superantigen kicks off an entirely different process. Superantigens are not processed by the antigen-presenting cell. Instead, they bind directly to the outside of the MHC-II. Meanwhile, another binding site on the superantigen interacts with the Vβ subunit of the TCR. By bridging the TCR and MHC-II, superantigens put these complexes in contact with each other for much longer than normal. It’s also a less specific process than a normal antigen-specific immune response. As a large fraction of the T cells have a Vβ subunit in their receptor, around 20 % of T cells can be activated when a superantigen connects them to MHC-II.
These activated T cells release a large number of cytokines, such as interleukin-2 (IL-2), interferon-γ (INF-γ) and tumor necrosis factor α (TNF-α). This cytokine storm is what causes toxic shock syndrome, rheumatic fever, and other extreme symptoms experienced as a consequence of some bacterial infections.
Beyond the cytokine storm
Why do bacteria such as S. aureus and S. pyogenes produce these superantigens?
“It doesn't make sense for bacteria to produce toxins that would essentially kill their host,” says John McCormick, Professor in the Department of Microbiology and Immunology at Western University in Canada. “It seems counterintuitive that these bacteria, that spend an awful lot of effort trying to hide from the immune system, also make these toxins that activate the immune system.”
And indeed, it’s becoming increasingly clear that superantigens play other roles as well.
“One of the biggest misconceptions in the field of superantigens is that causing cytokine storms is all they do,” says Wilmara Salgado-Pabón, Assistant Professor in the Department of Pathobiological Sciences at the University of Wisconsin – Madison. “We're so stuck on the cytokine storm, that we've completely missed the many roles that those toxins can play in multiple diseases.”
Only three of the known superantigens are associated with toxic shock syndrome, and Salgado- Pabón is interested in finding out what the purposes of the other known toxins are. So far, it appears that specific superantigens can have a local effect on infected tissues. For example, upon S. aureus infection, some superantigens contribute to local tissue pathology in the development of infective endocarditis.
“What we're finding is that superantigens are multi-functional. Yes, they can activate the immune system, but they can also dysregulate or manipulate every other tissue that they come in contact with or interact with.”
Essentially, superantigens are doing more than just hijacking our immune system. They need to be viewed as any other pathogenic toxins – and that opens up entirely new research areas.
Superantigens as potential vaccine candidates
If you’ve been infected with one of the strains that produce superantigens, you will start to produce antibodies against them. But not everyone builds up this protective immunity in the same way.
In a study published earlier this year, researchers at the La Jolla Institute for Immunology and the University of California, San Diego, found that children with a recurrent form of tonsillitis had fewer antibodies against the S. pyogenes superantigen SpeA.
“We wanted to further explore that, so we looked at the germinal center T follicular helper (Tfh) cells in the tonsils of children with recurrent tonsillitis,” says infectious disease specialist and Clinical Associate Jennifer Dan, who was first author on this study.
Tfh cells are a type of CD4+ cell that help provide instructions for the antibody response, and Dan was curious how these cells responded to S. pyogenes infection. “We found that SpeA induced higher frequencies of cytolytic Tfh cells in children with recurrent tonsillitis. Instead of helping B cells, these aberrant Tfh cells kill B cells.”
Meanwhile, children who did not have recurrent tonsillitis, but who had been exposed to S. pyogenes, had higher levels of antibodies against SpeA, and their tonsils had larger germinal centers overall. Overall, this suggests that the immune response to SpeA affects the course of the disease.
McCormick’s group also found a role for SpeA in establishing S. pyogenes infection. In studies in mice expressing human MHC-II, they showed that SpeA was required for infection to establish. In a follow-up study, McCormick’s group showed that by vaccinating these transgenic mice with a deactivated form of SpeA, they started producing antibodies against SpeA. These mice became less susceptible to infection with SpeA-producing S. pyogenes. The same was seen in mice that were directly injected with anti-SpeA antibodies, showing that SpeA was required for colonization and infection.
This not only showed that superantigens have a function beyond attacking their host’s immune system, but it also paves the way for research into the use of SpeA as a possible vaccine to strengthen the immune response against S. pyogenes infection.
“S. pyogenes is a massive global problem, particularly for patients who develop rheumatic heart disease,” says McCormick. “This often targets lower income countries and communities with fewer resources, but there's no vaccine yet for S. pyogenes.”
It’s still early days for superantigens as vaccine candidates, but it illustrates the shift in attention that these molecules have received in the last few decades. Even though superantigens were initially named for their role as a virulence factor, there is a lot more to them, and many of their secrets have yet to be uncovered.
ITALIANO
Il nostro sistema immunitario è messo a punto per rispondere a una varietà di antigeni diversi, ma alcuni agenti patogeni hanno trovato il modo di dirottare il sistema immunitario.
Diverse specie batteriche, in particolare Staphylococcus aureus (S. aureus) e Streptococcus pyogenes (S. pyogenes), nonché alcuni virus, rilasciano superantigeni: un tipo di tossina in grado di riattivare il sistema immunitario. Ad oggi sono noti almeno 25 superantigeni e alcuni sono stati collegati a gravi effetti di infezioni batteriche, come la sindrome da shock tossico.
Dagli anni '80, la sindrome da shock tossico è spesso considerata come un effetto collaterale dell'uso del tampone, ma può verificarsi dopo qualsiasi infezione da un batterio che produce superantigene.
I superantigeni sono anche responsabili dello sviluppo della febbre reumatica e delle malattie cardiache reumatiche dopo l'infezione da S. pyogenes.
In che modo i superantigeni manipolano il sistema immunitario nel causare reazioni così estreme? E quali altri segreti nascondono?
I superantigeni inducono in errore il sistema immunitario
I superantigeni interferiscono con il sistema immunitario adattivo. In assenza di superantigeni, il sistema funziona come segue: le cellule presentanti l'antigene, come le cellule dendritiche e i fagociti, assorbono i patogeni extracellulari e trasformano le loro proteine in singoli frammenti di antigene, che vengono quindi visualizzati all'esterno della cellula dal principale complesso di istocompatibilità II (MHC-II). Il complesso MHC-II che trasporta l'antigene viene quindi riconosciuto dai recettori sulle cellule T circolanti.
Questi recettori delle cellule T (TCR) sono normalmente abbastanza specifici per alcune combinazioni MHC-II / antigene e devono solo legarsi molto brevemente per attivare la cellula T e iniziare la risposta immunitaria. In una normale risposta immunitaria, viene attivato solo dallo 0,001% allo 0,01% di tutte le cellule T.
Ma un superantigene avvia un processo completamente diverso. I superantigeni non vengono elaborati dalla cellula presentante l'antigene. Invece, si legano direttamente all'esterno dell'MHC-II. Nel frattempo, un altro sito di legame sul superantigene interagisce con la subunità Vβ del TCR. Collegando il TCR e l'MHC-II, i superantigeni mettono in contatto questi complessi per molto più tempo del normale. È anche un processo meno specifico di una normale risposta immunitaria specifica dell'antigene. Poiché una grande frazione delle cellule T ha una subunità Vβ nel loro recettore, circa il 20% delle cellule T può essere attivato quando un superantigene le collega all'MHC-II.
Queste cellule T attivate rilasciano un gran numero di citochine, come l'interleuchina-2 (IL-2), l'interferone-γ (INF-γ) e il fattore di necrosi tumorale α (TNF-α). Questa tempesta di citochine è ciò che causa la sindrome da shock tossico, la febbre reumatica e altri sintomi estremi manifestati a seguito di alcune infezioni batteriche.
Oltre la tempesta di citochine
Perché batteri come S. aureus e S. pyogenes producono questi superantigeni?
"Non ha senso per i batteri produrre tossine che essenzialmente ucciderebbero il loro ospite", afferma John McCormick, professore presso il Dipartimento di microbiologia e immunologia della Western University in Canada. "Sembra controintuitivo che questi batteri, che impiegano moltissimo sforzo nel tentativo di nascondersi dal sistema immunitario, producano anche queste tossine che attivano il sistema immunitario".
E infatti, sta diventando sempre più chiaro che i superantigeni svolgono anche altri ruoli.
"Una delle più grandi idee sbagliate nel campo dei superantigeni è che causare tempeste di citochine è tutto ciò che fanno", afferma Wilmara Salgado-Pabón, professore associato presso il Dipartimento di Scienze patobiologiche dell'Università del Wisconsin - Madison. "Siamo così bloccati nella tempesta di citochine, che ci siamo completamente persi i molti ruoli che quelle tossine possono svolgere in più malattie."
Solo tre dei superantigeni noti sono associati alla sindrome da shock tossico e Salgado-Pabón è interessato a scoprire quali sono gli scopi delle altre tossine conosciute. Finora sembra che specifici superantigeni possano avere un effetto locale sui tessuti infetti. Ad esempio, sull'infezione da S. aureus, alcuni superantigeni contribuiscono alla patologia del tessuto locale nello sviluppo dell'endocardite infettiva.
“Quello che stiamo scoprendo è che i superantigeni sono multifunzionali. Sì, possono attivare il sistema immunitario, ma possono anche disregolare o manipolare ogni altro tessuto con cui entrano in contatto o con cui interagiscono. "
In sostanza, i superantigeni stanno facendo molto di più che dirottare il nostro sistema immunitario. Devono essere visti come qualsiasi altra tossina patogena - e questo apre aree di ricerca completamente nuove.
Superantigeni come potenziali candidati al vaccino
Se sei stato infettato da uno dei ceppi che producono superantigeni, inizierai a produrre anticorpi contro di loro. Ma non tutti costruiscono questa immunità protettiva allo stesso modo.
In uno studio pubblicato all'inizio di quest'anno, i ricercatori dell'Istituto di immunologia di La Jolla e dell'Università della California, San Diego, hanno scoperto che i bambini con una forma ricorrente di tonsillite avevano meno anticorpi contro il Speant S. pyogenes superantigen.
"Volevamo esplorare ulteriormente questo, quindi abbiamo esaminato le cellule T (helif follicolari T) del centro germinale nelle tonsille dei bambini con tonsillite ricorrente", afferma Jennifer Dan, specialista in malattie infettive e associato clinico Jennifer Dan, primo autore di questo studio.
Le cellule Tfh sono un tipo di cellula CD4 + che aiuta a fornire istruzioni per la risposta anticorpale, e Dan era curioso di sapere come queste cellule rispondessero all'infezione da S. pyogenes. "Abbiamo scoperto che SpeA ha indotto frequenze più elevate di cellule citolitiche Tfh nei bambini con tonsillite ricorrente. Invece di aiutare le cellule B, queste cellule Tfh aberranti uccidono le cellule B. "
Nel frattempo, i bambini che non avevano avuto tonsillite ricorrente, ma che erano stati esposti a S. pyogenes, avevano livelli più elevati di anticorpi contro SpeA e le loro tonsille avevano centri germinali più grandi in generale. Nel complesso, ciò suggerisce che la risposta immunitaria al SpeA influisce sul decorso della malattia.
Il gruppo di McCormick ha anche trovato un ruolo per SpeA nello stabilire l'infezione da S. pyogenes. Negli studi sui topi che esprimono MHC-II umano, hanno dimostrato che era necessario SpeA per stabilire l'infezione. In uno studio di follow-up, il gruppo di McCormick ha mostrato che, vaccinando questi topi transgenici con una forma disattivata di SpeA, hanno iniziato a produrre anticorpi contro SpeA. Questi topi sono diventati meno sensibili alle infezioni da S. pyogenes che produce SpeA. Lo stesso è stato visto nei topi che sono stati iniettati direttamente con anticorpi anti-SpeA, dimostrando che SpeA era necessario per la colonizzazione e l'infezione.
Ciò non solo ha dimostrato che i superantigeni hanno una funzione che va oltre l'attacco al sistema immunitario del loro ospite, ma apre anche la strada alla ricerca sull'uso dello SpeA come possibile vaccino per rafforzare la risposta immunitaria contro l'infezione da S. pyogenes.
"S. pyogenes è un enorme problema globale, in particolare per i pazienti che sviluppano malattie cardiache reumatiche ", afferma McCormick. "Questo spesso prende di mira paesi e comunità a basso reddito con meno risorse, ma non esiste ancora un vaccino per S. pyogenes."
Sono ancora i primi giorni per i superantigeni candidati al vaccino, ma illustra il cambiamento di attenzione che queste molecole hanno ricevuto negli ultimi decenni. Anche se inizialmente i superantigeni sono stati nominati per il loro ruolo di fattore di virulenza, c'è molto di più per loro e molti dei loro segreti devono ancora essere scoperti.
Da:
Commenti
Posta un commento