Advances in Cancer Drug Discovery. / Progressi nella scoperta di farmaci contro il cancro.
Advances in Cancer Drug Discovery. The process of the ENEA patent RM2012A000637 can be very useful in analyzing the image applied to cancer diagnosis and therapy. / Progressi nella scoperta di farmaci contro il cancro. Il procedimento del brevetto ENEA RM2012A000637 può essere molto utile nell'analisi dell'immagine applicata alla diagnosi e terapia del cancro.
Segnalato dal Dott. Giuseppe Cotellessa / Reported by Dr. Giuseppe Cotellessa
For many years, the only available options for treating cancer were to surgically remove it or to kill the rapidly dividing cells with cytotoxic chemicals or radiotherapy. These were blunt tools compared to today’s therapeutic strategies. Although all three modalities still play a vital role, their use is now often in combination with a more sophisticated generation of targeted drugs and immunotherapies. Indeed, there is now said to be five pillars of cancer treatment: surgery, radiotherapy, cytotoxic chemotherapy, precision therapy and immunotherapy.1 Yet therapeutic strategies must keep evolving, much like the tumors they are designed to treat. In this article, we look at some of the latest approaches in cancer drug discovery.
New approaches in immunotherapy
Although undoubtedly a breakthrough in cancer treatment, immunotherapy still only works well in a minority of patients and for certain cancer types. Attention is now directed towards improving response rates and finding ways to harness the power of immune cells for all types of cancer.
At the Vall d’Hebron Institute of Oncology in Spain, Alena Gros is developing T-cell therapies to treat cancer. However, she’s using a unique approach – by identifying tumor-reactive T cells from a patient’s peripheral blood.
“One of the challenges with T-cell therapy is to try to identify T cells capable of recognizing mutations in the patient's tumors without having to surgically remove the tumor,” explained Gros. “We have previously identified T cells from the blood of patients with metastatic melanoma that expressed PD-1, and found that the T cells expressing this marker were enriched with neoantigen specificity – meaning they can recognize the mutated antigens in melanoma.”
The team decided to take this approach and apply it to gastrointestinal (GI) cancers which are less immunogenic and where there is a clear unmet clinical need for new treatment options.1 “When we started looking at the circulating PD-1 positive cells in GI cancer, we were able to identify CD8+ killer or CD4+ positive helper T cells to tumor neoantigens in six of the seven patients studied.”
“One of the challenges with T-cell therapy is to try to identify T cells capable of recognizing mutations in the patient's tumors without having to surgically remove the tumor,” explained Gros. “We have previously identified T cells from the blood of patients with metastatic melanoma that expressed PD-1, and found that the T cells expressing this marker were enriched with neoantigen specificity – meaning they can recognize the mutated antigens in melanoma.”
The team decided to take this approach and apply it to gastrointestinal (GI) cancers which are less immunogenic and where there is a clear unmet clinical need for new treatment options.1 “When we started looking at the circulating PD-1 positive cells in GI cancer, we were able to identify CD8+ killer or CD4+ positive helper T cells to tumor neoantigens in six of the seven patients studied.”
This suggests that there is potential to develop personalized T cell therapies for these patients. However, they also found that the T cells from the GI patients were less efficient at killing tumor cells than those from the metastatic melanoma patients. “We're trying to understand why there is a biological difference between these tumors that makes one less susceptible to T-cell mediated killing. If we can understand this, we can perhaps enhance the anti-tumor efficacy of these T cells and generate a T-cell product that's highly capable of recognizing the tumor and mediating tumor regression.”
Understanding immunotherapy response
Researchers are also shedding light on is the factors that influence a patient’s response to immunotherapy, uncovering ways to enhance effectiveness of treatment. Most immunotherapy strategies focus on killer T cells – immune cells that home in on unique tumor antigens and destroy tumor cells. These cells are activated by a complex formed from the family of major histocompatibility complex I (MHC I) genes, that are fairly well understood. However, this research explored the role of the MHC II gene family – which code for cell surface MHC II complexes that activate helper T cells.
“For killer T cells we’re relatively good at looking at a patient’s tumor, seeing what mutations are present and figuring out which mutations are most likely to trigger T cells to respond,” said Elise Alspach, PhD, at Washington University School of Medicine in a recent press release. “But the ability to do this for helper T cells has lagged far behind.”
By studying mice with tumor xenografts, they found that checkpoint inhibitor therapy was more effective when both killer and helper T cells were activated. The same was true of vaccines, which were more effective when targets activating both helper and killer T cells are present.
“Just because a killer T cell is present doesn’t mean it is actively killing tumor cells,” said Alspach. “We found that not only do you need helper T cells to recruit the killer T cells, the helper T cells need to be there to coax the killer T cells to mature into an active state in which they are capable of killing cells.”
Researchers are also now discovering and harnessing more advanced cell-analysis techniques that enable them to assess the biology and function of different immune subtypes. For example, a recent study harnessed the power of mathematical algorithms to produce a fluorescent cell imaging technology that provides a user-friendly way for researchers to visualize molecular pathways within cells when evaluating new drugs.
Such tools are essential for assessing the mechanistic basis behind individual patient outcomes to novel treatments such as immunotherapy, which in turn can help identify immune profiles that predict an individual patient’s response – the so-called ‘immune set point’. This knowledge will help drive the development of “better”, more effective immunotherapies, expanding their potential for a broader range of patients and tumor types.
Targeting drug resistance
One of the greatest barriers to successful cancer treatment is the emergence of resistance as tumors evolve, acquiring new advantageous mutations that allow them to survive. Now, researchers at The Institute of Cancer Research in London plan to use mathematical models to predict the evolutionary path of tumors as part of the world’s first Darwinian drug discovery program. The program recognizes that the traditional “shock and awe” approach of chemotherapy has failed because it helps to fuel the survival of the fittest, most aggressive cancer cells. By contrast, using an approach called “evolutionary herding” the researchers will forecast how tumors will respond when treated with a particular drug, and use that drug to force cells down a vulnerable evolutionary path. Moreover, a new class of drugs being developed at the center have the potential to target the very mechanisms tumors use to adapt. The new drugs, APOBEC inhibitors, are designed to reduce the rate of mutation in cancer cells, which in turn can slow down evolution and delay resistance.
“Artificial intelligence and mathematical predictive methods have huge potential to get inside cancer’s head and predict what it is going to do next and how it will respond to new treatments,” said Andrea Sottoriva, Deputy Director of Cancer Evolution at the new center. “By encouraging cancer to evolve resistance to a treatment of our choice, we can cause it to develop weaknesses against other drugs – and hopefully send it down dead ends to its own destruction.”
An innovative era in cancer drug discovery
Despite the tremendous advances of the past decade with new treatment modalities such as targeted agents and immunotherapy coming to the fore, there is still a continued unmet need for new treatments for intractable cancers and to improve response rates. From optimizing immunotherapy to second-guessing cancer’s next evolutionary step – there has never been a more innovative era in cancer drug discovery.
ITALIANO
Per molti anni, le uniche opzioni disponibili per il trattamento del cancro erano di rimuoverlo chirurgicamente o di uccidere le cellule in rapida divisione con sostanze chimiche citotossiche o radioterapia. Questi erano strumenti schietti rispetto alle strategie terapeutiche di oggi. Sebbene tutte e tre le modalità svolgano ancora un ruolo vitale, il loro uso è ora spesso combinato con una generazione più sofisticata di farmaci mirati e immunoterapie. In effetti, ora si dice che ci siano cinque pilastri del trattamento del cancro: chirurgia, radioterapia, chemioterapia citotossica, terapia di precisione e immunoterapia. Tuttavia le strategie terapeutiche devono continuare ad evolversi, proprio come i tumori che sono progettati per il trattamento. In questo articolo, esaminiamo alcuni degli ultimi approcci nella scoperta di farmaci antitumorali.
Nuovi approcci in immunoterapia
Sebbene indubbiamente una svolta nel trattamento del cancro, l'immunoterapia funziona ancora bene solo in una minoranza di pazienti e per alcuni tipi di cancro. L'attenzione è ora rivolta al miglioramento dei tassi di risposta e alla ricerca di modi per sfruttare il potere delle cellule immunitarie per tutti i tipi di cancro.
Al Vall d’Hebron Institute of Oncology in Spagna, Alena Gros sta sviluppando terapie con cellule T per curare il cancro. Tuttavia, sta usando un approccio unico, identificando le cellule T reattive al tumore dal sangue periferico di un paziente.
"Una delle sfide con la terapia con cellule T è quella di cercare di identificare le cellule T in grado di riconoscere le mutazioni nei tumori del paziente senza dover rimuovere chirurgicamente il tumore", ha spiegato Gros. "Abbiamo precedentemente identificato le cellule T dal sangue dei pazienti con melanoma metastatico che esprimevano PD-1 e abbiamo scoperto che le cellule T che esprimono questo marcatore sono state arricchite con specificità neoantigene, il che significa che possono riconoscere gli antigeni mutati nel melanoma."
Il gruppo ha deciso di adottare questo approccio e applicarlo ai tumori gastrointestinali (GI) che sono meno immunogenici e in cui esiste una chiara necessità clinica insoddisfatta di nuove opzioni di trattamento. "Quando abbiamo iniziato a guardare le cellule positive PD-1 circolanti in GI cancro, siamo stati in grado di identificare le cellule T helper CD8 + o CD4 + positive ai tumori neoantigeni in sei dei sette pazienti studiati ".
Ciò suggerisce che esiste il potenziale per sviluppare terapie con cellule T personalizzate per questi pazienti. Tuttavia, hanno anche scoperto che le cellule T dei pazienti con GI erano meno efficienti nell'uccidere le cellule tumorali rispetto a quelle dei pazienti con melanoma metastatico. “Stiamo cercando di capire perché esiste una differenza biologica tra questi tumori che rende uno meno suscettibile all'uccisione mediata dalle cellule T. Se riusciamo a capirlo, possiamo forse migliorare l'efficacia antitumorale di queste cellule T e generare un prodotto di cellule T che è altamente in grado di riconoscere il tumore e mediarne la regressione. "
Comprensione della risposta immunitaria
I ricercatori stanno anche facendo luce sui fattori che influenzano la risposta di un paziente all'immunoterapia, scoprendo modi per migliorare l'efficacia del trattamento. La maggior parte delle strategie di immunoterapia si concentrano su cellule T killer - cellule immunitarie che ospitano antigeni tumorali unici e distruggono le cellule tumorali. Queste cellule sono attivate da un complesso formato dalla famiglia dei principali geni del complesso di istocompatibilità I (MHC I), che sono abbastanza ben compresi. Tuttavia, questa ricerca ha esplorato il ruolo della famiglia del gene MHC II, che codifica per i complessi MHC II della superficie cellulare che attivano le cellule T helper.
"Per le cellule T killer siamo relativamente bravi a guardare il tumore di un paziente, vedere quali mutazioni sono presenti e capire quali mutazioni hanno maggiori probabilità di innescare le cellule T in risposta", ha affermato Elise Alspach, PhD, presso la Washington University School of Medicine in un recente comunicato stampa. "Ma la capacità di farlo per le cellule T helper è rimasta molto indietro."
Studiando topi con xenotrapianti tumorali, hanno scoperto che la terapia con inibitori del checkpoint era più efficace quando erano attivate sia le cellule T killer che quelle di supporto. Lo stesso valeva per i vaccini, che erano più efficaci quando erano presenti bersagli che attivavano sia le cellule T helper che quelle killer.
"Solo perché è presente una cellula T killer non significa che stia uccidendo attivamente le cellule tumorali", ha detto Alspach. "Abbiamo scoperto che non solo hai bisogno di cellule T helper per reclutare le cellule T killer, ma le cellule T helper devono essere lì per convincere le cellule T killer a maturare in uno stato attivo in cui sono in grado di uccidere le cellule."
I ricercatori stanno anche scoprendo e sfruttando tecniche di analisi cellulare più avanzate che consentono loro di valutare la biologia e la funzione dei diversi sottotipi immunitari. Ad esempio, un recente studio ha sfruttato il potere degli algoritmi matematici per produrre una tecnologia di analisi dell'immagine delle cellule fluorescenti che fornisce ai ricercatori un modo intuitivo per visualizzare i percorsi molecolari all'interno delle cellule durante la valutazione di nuovi farmaci.
Tali strumenti sono essenziali per valutare le basi meccanicistiche alla base dei risultati dei singoli pazienti verso nuovi trattamenti come l'immunoterapia, che a loro volta possono aiutare a identificare i profili immunitari che predicono la risposta di un singolo paziente - il cosiddetto "set point immunitario". 4 Questa conoscenza aiuterà guidare lo sviluppo di immunoterapie "migliori" e più efficaci, ampliando il loro potenziale per una gamma più ampia di pazienti e tipi di tumore.
Mirare alla resistenza ai farmaci
Uno dei maggiori ostacoli al successo del trattamento del cancro è l'emergere di resistenza con l'evoluzione dei tumori, acquisendo nuove mutazioni vantaggiose che consentono loro di sopravvivere. Ora, i ricercatori dell'Institute of Cancer Research di Londra hanno in programma di utilizzare modelli matematici per prevedere il percorso evolutivo dei tumori come parte del primo programma al mondo per la scoperta di farmaci darwiniani. Il programma riconosce che il tradizionale approccio "shock and awe" della chemioterapia ha fallito perché aiuta ad alimentare la sopravvivenza delle cellule tumorali più adatte e più aggressive. Al contrario, usando un approccio chiamato "pastorizia evolutiva", i ricercatori prevederanno come risponderanno i tumori quando trattati con un particolare farmaco e utilizzeranno quel farmaco per forzare le cellule lungo un percorso evolutivo vulnerabile. Inoltre, una nuova classe di farmaci in fase di sviluppo al centro ha il potenziale per colpire i meccanismi che i tumori usano per adattarsi. I nuovi farmaci, gli inibitori APOBEC, sono progettati per ridurre il tasso di mutazione nelle cellule tumorali, che a sua volta può rallentare l'evoluzione e ritardare la resistenza.
"L'intelligenza artificiale e i metodi matematici predittivi hanno un enorme potenziale per entrare nella testa del cancro e prevedere cosa sta per fare in futuro e come risponderà ai nuovi trattamenti", ha dichiarato Andrea Sottoriva, vicedirettore di Cancer Evolution nel nuovo centro. "Incoraggiando il cancro a sviluppare la resistenza a un trattamento di nostra scelta, possiamo indurlo a sviluppare punti deboli contro altri farmaci e, si spera, a mandarlo in un vicolo cieco fino alla sua stessa distruzione".
Un'era innovativa nella scoperta di farmaci antitumorali
Nonostante gli enormi progressi dell'ultimo decennio con la comparsa di nuove modalità di trattamento come agenti mirati e immunoterapia, c'è ancora una necessità insoddisfatta di nuovi trattamenti per i tumori non trattabili e per migliorare i tassi di risposta. Dall'ottimizzazione dell'immunoterapia al secondo passo evolutivo del cancro in seconda ipotesi - non c'è mai stata un'era più innovativa nella scoperta di farmaci antitumorali.
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