Inflammasome ‘Switch’ May Control Age-Related Disease Conditions / L'interruttore dell' Inflammasome può controllare le condizioni di malattia legate all'età
Inflammasome ‘Switch’ May Control Age-Related Disease Conditions / L'interruttore
dell' Inflammasome può controllare le condizioni di malattia legate all'età
dell' Inflammasome può controllare le condizioni di malattia legate all'età
Segnalato dal Dott. Giuseppe Cotellessa / Reported by Dr. Giuseppe Cotellessa
Inflammation is an immunological double-edged sword. On one hand, the physiological changes that allow the body to mount an acute response to foreign substances, that if left unchecked could do great harm, have undoubtedly shaped the evolution of our species. Conversely, however, chronic inflammation, which results when old age, stress, or environmental toxins keep the body’s immune system in overdrive, can contribute to a variety of devastating diseases, from Alzheimer’s and Parkinson’s to diabetes and cancer.
Thankfully now, investigators at the University of California (UC), Berkeley, have identified a molecular “switch” that controls the immune machinery responsible for chronic inflammation in the body. Findings from the new study—published recently in Cell Metabolism through an article titled “An Acetylation Switch of the NLRP3 Inflammasome Regulates Aging-Associated Chronic Inflammation and Insulin Resistance”—could lead to new ways to halt or even reverse many of these age-related conditions.
In the current study, the researchers showed that a bulky collection of immune proteins called the NLRP3 inflammasome—responsible for sensing potential threats to the body and launching an inflammation response—can be essentially switched off by removing a small bit of molecular matter in a process called deacetylation.
“My lab is very interested in understanding the reversibility of aging,” said senior study investigator Danica Chen, PhD, associate professor of metabolic biology, nutritional sciences, and toxicology at UC Berkeley. “In the past, we showed that aged stem cells can be rejuvenated. Now, we are asking: to what extent can aging be reversed? And we are doing that by looking at physiological conditions, like inflammation and insulin resistance, that have been associated with aging-related degeneration and diseases.”
Interestingly, overactivation of the NLRP3 inflammasome has been linked to a variety of chronic conditions, including multiple sclerosis, cancer, diabetes, and dementia. Chen’s results suggest that drugs targeted toward deacetylating or switching off, this NLRP3 inflammasome might help prevent or treat these conditions and possibly age-related degeneration in general.
“This acetylation can serve as a switch,” Chen noted. “So, when it is acetylated, this inflammasome is on. When it is deacetylated, the inflammasome is off.”
By studying mouse macrophages, the team found that a protein called SIRT2 is responsible for deacetylating the NLRP3 inflammasome. Mice that were bred with a genetic mutation that prevented them from producing SIRT2 showed more signs of inflammation at the ripe old age of two than their normal counterparts. These mice also exhibited higher insulin resistance, a condition associated with type 2 diabetes and metabolic syndrome.
“We showed that NLRP3, a pattern recognition receptor, is modified by acetylation in macrophages and is deacetylated by SIRT2, an NAD+-dependent deacetylase and a metabolic sensor,” the authors wrote. “We have developed a cell-based system that models aging-associated inflammation, a defined co-culture system that simulates the effects of inflammatory milieu on insulin resistance in metabolic tissues during aging, and aging mouse models; and demonstrate that SIRT2 and NLRP3 deacetylation prevent, and can be targeted to reverse, aging-associated inflammation and insulin resistance.”
The team also studied older mice whose immune systems had been destroyed with radiation and then reconstituted with blood stem cells that produced either the deacetylated or the acetylated version of the NLRP3 inflammasome. Those who were given the deacetylated, or “off,” version of the inflammasome had improved insulin resistance after six weeks, indicating that switching off this immune machinery might reverse the course of metabolic disease.
“I think this finding has very important implications in treating major human chronic diseases,” Chen concluded. “It’s also a timely question to ask because, in the past year, many promising Alzheimer’s disease trials ended in failure. One possible explanation is that treatment starts too late, and it has gone to the point of no return. So, I think it’s more urgent than ever to understand the reversibility of aging-related conditions and use that knowledge to aid drug development for aging-related diseases.”
ITALIANO
Per fortuna ora, gli investigatori dell'Università della California (UC), Berkeley, hanno identificato un "interruttore" molecolare che controlla il meccanismo immunitario responsabile dell'infiammazione cronica nel corpo. I risultati del nuovo studio, pubblicato di recente sul metabolismo cellulare attraverso un articolo intitolato "Un interruttore di acetilazione dell'inflammasoma NLRP3 regola l'infiammazione cronica associata all'invecchiamento e la resistenza all'insulina" - potrebbero portare a nuovi modi per arrestare o addirittura invertire molti di queste condizioni correlate all'età.
Nel presente studio, i ricercatori hanno dimostrato che una voluminosa raccolta di proteine immunitarie chiamata inflammasoma NLRP3, responsabile del rilevamento di potenziali minacce per il corpo e del lancio di una risposta infiammatoria, può essere essenzialmente disattivata rimuovendo un po 'di materia molecolare in un processo chiamato deacetilazione.
"Il mio laboratorio è molto interessato a comprendere la reversibilità dell'invecchiamento", ha dichiarato la ricercatrice senior Danica Chen, PhD, professore associato di biologia metabolica, scienze nutrizionali e tossicologia presso l'UC Berkeley. "In passato, abbiamo dimostrato che le cellule staminali invecchiate possono essere ringiovanite. Ora chiediamo: fino a che punto è possibile invertire l'invecchiamento? E lo stiamo facendo osservando le condizioni fisiologiche, come l'infiammazione e la resistenza all'insulina, che sono state associate a degenerazione e malattie legate all'invecchiamento. "
È interessante notare che l'iperattivazione dell'inflammasoma NLRP3 è stata collegata a una varietà di condizioni croniche, tra cui la sclerosi multipla, il cancro, il diabete e la demenza. I risultati di Chen suggeriscono che i farmaci mirati alla deacetilazione o allo spegnimento, questo inflammasoma NLRP3 potrebbero aiutare a prevenire o curare queste condizioni e possibilmente la degenerazione legata all'età in generale.
"Questa acetilazione può servire da interruttore", ha osservato Chen. “Quindi, quando è acetilato, questo inflammasome è attivo. Quando è deacetilato, l'inflammasoma è spento. "
Studiando i macrofagi di topo, il gruppo ha scoperto che una proteina chiamata SIRT2 è responsabile della deacetilazione dell'inflammasoma NLRP3. I topi che sono stati allevati con una mutazione genetica che ha impedito loro di produrre SIRT2 hanno mostrato più segni di infiammazione alla vecchiaia matura di un fattore due rispetto alle loro controparti normali. Questi topi hanno anche mostrato una maggiore resistenza all'insulina, una condizione associata al diabete di tipo 2 e alla sindrome metabolica.
"Abbiamo dimostrato che NLRP3, un recettore del riconoscimento di pattern, viene modificato mediante acetilazione nei macrofagi ed è deacetilato da SIRT2, una deacetilasi dipendente da NAD + e un sensore metabolico", hanno scritto gli autori. "Abbiamo sviluppato un sistema basato su cellule che modella l'infiammazione associata all'invecchiamento, un sistema di co-coltura definito che simula gli effetti dell'ambiente infiammatorio sulla resistenza all'insulina nei tessuti metabolici durante l'invecchiamento e modelli di topo che invecchiano; e dimostrano che previenela deacetilazione di SIRT2 e NLRP3 e può essere mirata a invertire l'infiammazione associata all'invecchiamento e la resistenza all'insulina. "
Il gruppo ha anche studiato topi più anziani il cui sistema immunitario era stato distrutto con radiazioni e poi ricostituito con cellule staminali del sangue che producevano la versione deacetilata o acetilata dell'inflammasoma NLRP3. Coloro a cui era stata somministrata la versione deacetilata o "off" dell'inflammasoma avevano migliorato la resistenza all'insulina dopo sei settimane, indicando che lo spegnimento di questo sistema immunitario potrebbe invertire il decorso della malattia metabolica.
"Penso che questa scoperta abbia implicazioni molto importanti nel trattamento delle principali malattie croniche umane", ha concluso Chen. "È anche una domanda tempestiva da porre perché, nell'ultimo anno, molti promettenti studi sulla malattia di Alzheimer si sono conclusi con un fallimento. Una possibile spiegazione è che il trattamento inizia troppo tardi ed è arrivato al punto di non ritorno. Quindi, penso che sia più urgente che mai comprendere la reversibilità delle condizioni legate all'invecchiamento e utilizzare tali conoscenze per aiutare lo sviluppo di farmaci per le malattie legate all'invecchiamento ".
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