Importante scoperta sul ruolo del ferro nell’attivazione infiammatoria dei macrofagi umani / Important discovery on the role of iron in the inflammatory activation of human macrophages
Importante scoperta sul ruolo del ferro nell’attivazione infiammatoria dei macrofagi umani / Important discovery on the role of iron in the inflammatory activation of human macrophages
Segnalato dal Dott. Giuseppe Cotellessa / Reported by Dr. Giuseppe Cotellessa
Il gruppo di ricercatori di Biochimica e Biologia Molecolare dell’Università di Teramo, coordinato dal professor Enrico Dainese e in collaborazione con il Campus Bio-Medico di Roma, è riuscito a evidenziare un nuovo ruolo funzionale del ferro nella 5-lipossigenasi che comporta l’attivazione dei macrofagi umani e la sintesi di composti pro-infiammatori come l’interleuchina-6. Questo enzima rappresenta, insieme alla cicloossigenasi, il principale bersaglio di molecole anti-infiammatorie impiegate a scopo terapeutico.
Il lavoro, pubblicato dalla prestigiosa rivista Frontiers in Immunology, evidenzia due nuovi aspetti mai osservati prima nella funzione dell’enzima umano. Da un lato è stato scoperto che il ferro nel sito attivo è fondamentale per l’attivazione della 5-lipossigenasi attraverso il controllo della localizzazione dell’enzima nelle nostre cellule di difesa, i macrofagi.
Tale meccanismo di attivazione della 5-lipossigenasi umana potrebbe essere, oltre che di rilevanza fisiologica identificando un nuovo pathway nel processo infiammatorio, correlato a una condizione di eccesso di apporto di ferro nella dieta o dovuto a un non corretto uso di integratori. Il professor Dainese sottolinea che «dal punto di vista clinico, tali risultati suggeriscono una più attenta valutazione dei rischi relativi all’eccesso di ferro nella dieta e evidenziano come questo possa essere associato a un’attivazione non controllata dei macrofagi con sintesi di interleuchina-6 di rilevanza in patologie infiammatorie croniche, degenerative e tumorali».
Il ferro è un elemento essenziale per la vita: è implicato in diversi meccanismi biologici tra
cui il trasporto di ossigeno, la sintesi del DNA e la generazione di ATP. Allo stesso tempo
è potenzialmente tossico per le sue capacità di generare specie reattive dell’ossigeno
(ROS), coinvolte nello stress ossidativo e nei segnali di sopravvivenza cellulare e morte
cellulare. Il bilancio di tale ione è quindi regolato con precisione. In alcune patologie ereditarie, infatti, l’alterazione di uno degli attori di tale scenario può comportare, a seconda
del gene coinvolto, accumulo di ferro a livello di diversi organi e apparati (fegato e cuore in
primis), oppure sideropenia. In condizioni particolari come il deficit di DMT1, tali condizioni
possono peraltro coesistere: vi è accumulo di ferro in pazienti con anemia sideropenica, a
causa del mancato utilizzo da parte del midollo. Uno dei meccanismi chiave di tale bilancio
è rappresentato da un ormone prodotto dal fegato, l’epcidina, che inibisce l’assorbimento
intestinale e il rilascio del ferro dai macrofagi. La produzione della stessa epcidina è a
sua volta regolata dalla quantità di ferro disponibile e dalla produzione midollare di globuli
rossi, ma ancora non si conosce bene tale meccanismo regolatorio. Recentemente è stata
individuata una molecola che rappresenta uno dei ponti del complesso meccanismo ferroepcidina-eritropoiesi e che aggiunge un altro tassello a tale quadro. Dalla conoscenza di
tali meccanismi deriva anche la possibilità di interagire sugli stessi: negli ultimi anni gli studi e le conoscenze del meccanismo di regolazione del ferro nell’organismo umano hanno
aperto le porte a nuovi approcci farmacologici che puntano sulla modulazione del bilancio
marziale, mettendo a punto strategie terapeutiche che hanno come target l’epcidina.
Assorbimento
L’organismo umano contiene circa 3-4 gr di ferro. I due
terzi di tale quantità sono contenuti nei globuli rossi,
all’interno dell’emoglobina; il resto è invece stipato
come ferro di deposito legato alla ferritina, come ferro
circolante legato alla transferrina, o legato a enzimi
e citocromi. La fonte del ferro è rappresentata dall’alimentazione: la dieta di un soggetto adulto fornisce
circa 10-20 mg di ferro al giorno, dei quali solo 1-2 mg
sono assorbiti. Il ferro della dieta può essere legato o
non legato a una molecola di eme. Il ferro inorganico,
non legato all’eme, è presente nel lume intestinale (a
livello del duodeno) come ferro ferrico (Fe3+) e viene
ridotto a ferro ferroso (Fe2+) dall’enzima ferro-reduttasi, citocromo b duodenale (DCYTB), presente sulla
membrana apicale dell’enterocita, e attraversa quindi
la membrana duodenale mediante il trasportatore dei
metalli divalenti (DMT1). Il ferro legato all’eme, invece, è assorbito, con un’efficienza circa 5 volte maggiore rispetto al ferro inorganico, attraverso un sistema di
trasporto ancora non ben conosciuto, probabilmente
rappresentato dalla proteina HCP1. Nel citosol l’eme
viene poi degradato dall’enzima eme ossigenasi-1
(HMOX1), liberando lo ione. Giunto nella cellula in
queste due modalità, il ferro viene quindi esportato
nel sangue attraverso la ferroportina, FPN, presente sulla membrana basolaterale
di enterociti, macrofagi ed epatociti. Lo ione viene
quindi ossidato a Fe3+, dall’Efestina, prima di legare la
transferrina ed essere trasportato in periferia (Fuqua
et al., 2014). La maggior parte del ferro giunto in circolo (80%) arriva al midollo osseo, dove viene utilizzato
dagli eritroblasti per la sintesi di emoglobina, mentre
il restante 20% viene utilizzato per altri processi metabolici (respirazione, sintesi DNA ecc.).
Distribuzione
In condizioni fisiologiche in circolo ogni molecola di
transferrina lega due atomi di ferro con una saturazione inferiore al 45%. La transferrina, legata al ferro,
viene legata dal recettore della transferrina di tipo I
(TFR1) presente sugli eritroblasti. Tale complesso
viene internalizzato attraverso il meccanismo di endocitosi mediata da recettore; nell’endosoma
così formato l’ambiente acido, creato grazie all’azione
di una pompa protonica, promuove il rilascio di ferro dalla transferrina. Dall’endosoma il ferro, ridotto a
Fe2+ dall’enzima con attività ferroreduttasica STEAP3,
viene trasportato al citosol mediante il trasportatore
DMT1. La rilevanza del ciclo della transferrina-TFR1
nella fornitura di ferro alle cellule eritroidi è dimostrata
dalla severa anemia sideropenica osservata in pazienti e modelli animali con mutazioni nel gene codificante la transferrina (atransferrinemia). Non sono
invece stati osservati pazienti con mutazioni puntiformi in TFR1, mentre in modelli murini in cui è silenziato
il gene vi è morte in utero, con grave anemia durante
l’embriogenesi. Oltre al recettore
di tipo I, esiste anche il recettore della transferrina di
tipo II (TFR2) il quale, avendo una minore affinità per
la transferrina, ha un ruolo ridotto nell’assorbimento
di ferro, ma agisce da sensore della saturazione della transferrina. Tale recettore è ampiamente espresso
sulla membrana cellulare degli eritroblasti, dove modula il segnale del recettore dell’eritropoietina .
In condizioni di sovraccarico di ferro, invece, la saturazione della transferrina è elevata e il ferro è presente nel plasma come NTBI (ferro non legato alla
transferrina). L’NTBI, a differenza del ferro legato alla
transferrina, viene captato preferenzialmente dal fegato.
Deposito
Nel citosol, il ferro è conservato legato a molecole di
ferritina; ogni molecola può legare fino a 4500 atomi di ferro, sequestrandolo in caso di eccesso e rilasciandolo in caso di deficienze di ferro. La ferritina si
presenta come eteropolimero, essendo formata da 24
subunità di catene pesanti (FTH1) e catene leggere
(FTL) di ferritina. Tali catene sono ubiquitarie, ma l’espressione delle due forme varia nei differenti tessuti
e in risposta a condizioni patologiche. FTH1 ha attività di ferrossidasi, necessaria per l’inserimento degli
atomi di ferro nell’involucro di ferritina, mentre FTL
promuove il trasferimento di elettroni attraverso il polimero; l’entrata di ferro nella ferritina è facilitato dalle
proteine PCBPs (PCBP1 e PCBP2), che agiscono da
molecole chaperone del ferro.
La ferritina conserva il ferro in una forma mineralizzata, non tossica per la cellula, ma per poter essere
utilizzato deve essere rilasciato da essa. Ciò avviene
mediante un meccanismo di autofagia, che coinvolge
la degradazione lisosomiale della ferritina, in condizioni di deficienze di ferro. Recentemente, NCOA4, il
recettore nucleare coattivatore di tipo 4, è stato identificato come proteina coinvolta nella degradazione
lisosomiale della ferritina: NCOA4 interagisce con
FTH1 e indirizza il complesso della ferritina alla degradazione nei lisosomi, un processo detto di “ferritinofagia”. Nei modelli di topo knock-out, la mancanza
del meccanismo di ferritinofagia porta ad accumulo
della ferritina e anemia da deficienza di ferro per ridotta disponibilità di ferro per l’eritropoiesi e/o diminuito
rilascio di ferro da parte di altre cellule coinvolte nel
metabolismo sistemico del ferro.
Riciclo
La maggior parte del ferro utilizzato dal corpo umano
deriva da un imponente processo di riciclo. Tale processo origina dai globuli rossi che, dopo circa 120 giorni,
si avviano a essere distrutti e fagocitati da macrofagi di
milza, fegato e midollo osseo, con liberazione dell’eme
contenente il ferro. L’eme viene quindi trasportato nel
citosol dei macrofagi dal trasportatore dell’eme HGR1;
a tale livello l’eme ossigenasi 1 (HMOX1) libera il ferro,
che viene conservato nella ferritina o esportato dalla
ferroportina per il suo riutilizzo.
Regolazione a livello cellulare
Il metabolismo del ferro è controllato mediante la regolazione post-trascrizionale di diversi geni che partecipano a tale complesso meccanismo. Molti di questi geni codificano per RNA messaggero che contiene
elementi di risposta al ferro (IRE), strutture a forcina
localizzate al 5’ o al 3’ delle regioni non tradotte del
gene. Alle sequenze IRE si legano proteine regolatorie, IRP1 e IRP2; tale legame avrà effetti diversi a
seconda che la sequenza IRE sia localizzata al 5’ o al
3’ del gene. Solitamente le IRE al 5’ si trovano in geni
che agiscono diminuendo la quantità di ferro libero
nella cellula, come la ferritina e le ferroportina, mentre
le IRE al 3’ si ritrovano in geni coinvolti nell’entrata
del ferro, come TFR1 o DMT1. In condizioni di deficit
di ferro, le proteine IRP legano le sequenze IRE al
5’, bloccando il reclutamento del ribosoma e inibendo
quindi la traduzione di geni che controllano negativamente il metabolismo del ferro; contemporaneamente
le molecole di RNA che codificano per proteine che
agiscono positivamente sul bilancio sono legati dalle
IRP a livello della sequenza IRE posta al 3’, tale legame stabilizza la molecola di RNA, proteggendola
dalle endonucleasi e aumentando la produzione proteica. Nel sovraccarico di ferro, le IRP non legano le
IRE, consentendo l’espressione dei messaggeri con
IRE al 5’ e degradazione dei messaggeri con IRE al
3’.
Il ruolo centrale dell’epcidina
Il principale regolatore del bilancio del ferro è l’epcidina, un ormone prodotto dal fegato in risposta a sideropenia e infiammazione.
L’epcidina esplica la sua azione legando la FPN, determinandone l’endocitosi e la conseguente degradazione. In tal modo l’aumento dell’epcidina, in condizioni di eccesso di ferro, comporta un ridotto rilascio
di ferro da parte di enterociti (riducendo l’assorbimento intestinale di ferro) e dei macrofagi di milza e fegato
(comportando deficit del riciclo del ferro), con conseguente riduzione della biodisponibilità.
In condizioni di sideropenia, invece, l’epcidina è diminuita, consentendo l’espressione della FPN in membrana, con conseguente assorbimento intestinale e
riciclo del ferro, aumentando la biodisponibilità dello
stesso per l’eritropoiesi
Ruolo del ferro nell’eritropoiesi
L’eritropoiesi è un meccanismo molto complicato, sotto l’influsso di vari fattori, in primis la biodisponibilità
di ferro. Il ferro influenza l’eritropoiesi, contribuendo
alla regolazione della produzione di eritropoietina
(EPO) da parte del rene, attraverso un’azione coordinata di IRP1 e del fattore inducibile dall’ipossia di
tipo 2 (HIF2-α). In condizioni di deficit di ferro, infatti,
IRP1 si lega alla IRE posta al 5’ di HIF2α, limitando
l’espressione dello stesso fattore e, di conseguenza, l’espressione dell’EPO. Infatti, topi knock-out per
IRP1, sviluppano grave policitemia durante la crescita
o in condizioni di deficit di ferro per deregolazione di HIF2α e EPO. Vi è quindi un profondo legame tra biodisponibilità del ferro, regolata dall’epcidina, ed eritropoiesi. Recentemente è stato identificato, inoltre, un
“regolatore eritroide” dell’epcidina, responsivo all’EPO, chiamato eritroferrone (ERFE). EPO aumenta il
rilascio da parte degli eritroblasti di ERFE, che agisce
riducendo l’epcidina, favorendo così l’assorbimento di
ferro e il rilascio dai tessuti. A oggi
non si conosce il meccanismo di azione di ERFE sul
fegato, né quale sia il suo recettore e la relativa via di
trasmissione del segnale in cui è coinvolto.
Anche TFR2 regola la produzione di globuli rossi interagendo direttamente con il recettore dell’eritropoietina (EPOR), favorendone l’esporto e la stabilizzazione
sulla superficie cellulare: TFR2 connette l’eritropoiesi
alla regolazione di epcidina attraverso i livelli di ferro
legati alla transferrina e modula la risposta dell’EPO
per adattare l’eritropoiesi alla disponibilità di ferro e,
allo stesso tempo, coordina le richieste di ferro attraverso il rilascio di ERFE.
Assorbimento di ferro nel primo anno di vita
Come per molti altri processi metabolici, anche per il
metabolismo del ferro vi sono discrepanze tra lattante
e adulto: la prima consiste nell’alimentazione, a base
esclusivamente di latte nei primi mesi di vita. A differenza dell’adulto, nel neonato e nel lattante, il trasporto del
ferro a livello dell’enterocita non avviene tramite DMT1,
ma è veicolato dal recettore della lattoferrina (LfR), che
ne consente un assorbimento altamente efficiente. Il
latte materno, infatti, presenta valori relativamente ridotti di ferro, ma alta concentrazione di lattoferrina, che
lega a livello della membrana apicale dell’enterocita l’LfR e viene internalizzata insieme al ferro a esso legata.
Anche il sistema di regolazione negativo dell’assorbimento del ferro mediato dall’epcidina è diverso tra lattante e adulto: tale sistema, finemente regolato dopo
il nono mese di vita, non è presente alla nascita. Infatti
nei lattanti non sideropenici la supplementazione orale con ferro comporta aumento dell’Hb (dovuto all’aumentato assorbimento del ferro, non inibito dall’epcidina); dopo il nono mese di vita, invece, la supplementazione non comporta ulteriore innalzamento dei
paramentri emocromocitometrici, aumentando i valori
di epcidina . Studi su modelli animali hanno dimostrato che variazioni dell’omeostasi del ferro nei ratti di 10 giorni non modificano
l’espressione di DMT1 e FPN; la regolazione di tali
proteine, legata principalmente all’azione dell’epcidina, è presente invece a 20 giorni di vita. La conferma
sull’uomo deriva invece dai piccoli affetti da IRIDA che presentano i segni classici della
patologia dopo circa 4 mesi di vita
ENGLISH
The group of researchers of Biochemistry and Molecular Biology of the University of Teramo, coordinated by Professor Enrico Dainese and in collaboration with the Bio-Medical Campus of Rome, has managed to highlight a new functional role of iron in the 5-lipoxygenase that involves the activation of human macrophages and the synthesis of pro-inflammatory compounds such as interleukin-6. This enzyme represents, together with cyclooxygenase, the main target of anti-inflammatory molecules used for therapeutic purposes.
The work, published by the prestigious journal Frontiers in Immunology, highlights two new aspects never observed before in the function of the human enzyme. On the one hand it has been discovered that iron in the active site is fundamental for the activation of 5-lipoxygenase through the control of the localization of the enzyme in our defense cells, the macrophages.
This mechanism of activation of human 5-lipoxygenase could be, in addition to physiological relevance, identifying a new pathway in the inflammatory process, related to a condition of excess iron intake in the diet or due to an incorrect use of supplements. Professor Dainese points out that "from a clinical point of view, these results suggest a more careful assessment of the risks related to excess iron in the diet and highlight how this can be associated with uncontrolled activation of macrophages with interleukin-6 synthesis. of relevance in chronic inflammatory, degenerative and tumor pathologies ».
Iron is essential for biological systems, and is involved in many biological processes including oxygen transport, DNA synthesis and ATP generation. It can also damage or kill
cells, leading to the generation of reactive oxygen species (ROS) with the subsequent
production of oxidative stress and ROS-dependent cell death. For these reasons, iron
homeostasis is finely regulated. Indeed, some hereditary disorders are due to mutations
in genes involved in iron metabolism that can result in either iron overload, mostly in liver
and heart, or iron deficiency. Of note, in some situations these conditions can also coexist: this is the case of DMT1 deficiency that is characterized by the association of liver
iron overload and iron deficiency anemia. The key regulator of iron metabolism is the liver
hormone hepcidin, which regulates intestinal iron absorption, plasma iron concentrations
and tissue iron distribution.
Hepcidin production is regulated by the concentration of extracellular and intracellular
iron; moreover, its synthesis is modulated by the iron requirements of erythroid precursors
for haemoglobin synthesis in bone marrow, although this molecular mechanism is not yet
well-understood. Recently, an erythroblast produced hormone has been identified, termed
erythroferrone, which relates iron concentration and hepcidin levels with erythropoiesis,
adding another element to this framework. Knowledge of iron-regulating mechanisms
have allowed the possibility of new pharmacological approaches focused on modulation
of hepcidin synthesis.
Absorption
The human body contains about 3-4 grams of iron. Two thirds of this amount are contained in the red blood cells, inside the hemoglobin; the rest is instead crammed as storage iron linked to ferritin, as circulating iron linked to transferrin, or linked to enzymes and cytochromes. The source of iron is represented by nutrition: the diet of an adult provides about 10-20 mg of iron per day, of which only 1-2 mg are absorbed. Diet iron can be bound or unbound to a heme molecule. Inorganic iron, not bound to heme, is present in the intestinal lumen (at the level of the duodenum) as ferric iron (Fe3 +) and is reduced to ferrous iron (Fe2 +) by the enzyme iron reductase, cytochrome b duodenal (DCYTB), present on the apical membrane of the enterocyte, and then crosses the duodenal membrane by means of the divalent metal transporter (DMT1). Heme-bound iron, on the other hand, is absorbed, with an efficiency about 5 times greater than inorganic iron, through a transport system that is not yet well known, probably represented by the HCP1 protein. In the cytosol the heme is then degraded by the enzyme heme oxygenase-1 (HMOX1), freeing the ion. Once arrived in the cell in these two ways, iron is then exported to the blood through the ferroportin, FPN, present on the basolateral membrane of enterocytes, macrophages and hepatocytes. The ion is then oxidized to Fe3 +, by Ephestine, before binding the transferrin and being transported to the periphery (Fuqua et al., 2014). Most of the iron that has reached the circulation (80%) reaches the bone marrow, where it is used by erythroblasts for the synthesis of hemoglobin, while the remaining 20% is used for other metabolic processes (respiration, DNA synthesis, etc.). Distribution Under physiological conditions in circulation, each transferrin molecule binds two iron atoms with a saturation of less than 45%. Iron-bound transferrin is bound by the type I transferrin receptor (TFR1) present on erythroblasts. This complex is internalized through the receptor-mediated endocytosis mechanism; in the endosome thus formed, the acidic environment, created thanks to the action of a proton pump, promotes the release of iron from transferrin. From the endosome, iron, reduced to Fe2 + by the enzyme with STEAP3 ferroreductase activity, is transported to the cytosol by means of the DMT1 conveyor. The relevance of the transferrin-TFR1 cycle in the supply of iron to erythroid cells is demonstrated by the severe iron deficiency anemia observed in patients and animal models with mutations in the gene coding for transferrin (atransferrinemia). Instead, patients with point mutations in TFR1 were not observed, while in mouse models in which the gene is silenced there is death in utero, with severe anemia during embryogenesis. In addition to the type I receptor, there is also the type II transferrin receptor (TFR2) which, having a lower affinity for transferrin, has a reduced role in the absorption of iron, but acts as a sensor for transferrin saturation. This receptor is widely expressed on the cell membrane of erythroblasts, where it modulates the signal of the erythropoietin receptor. Under iron overload conditions, however, the transferrin saturation is high and the iron is present in the plasma as NTBI (iron not bound to transferrin). Unlike iron bound to transferrin, NTBI is preferentially captured by the liver.
Storage area
In the cytosol, iron is preserved bound to ferritin molecules; each molecule can bind up to 4500 iron atoms, sequestering it in case of excess and releasing it in case of iron deficiencies. Ferritin occurs as a heteropolymer, being formed of 24 subunits of heavy chains (FTH1) and light chains (FTL) of ferritin. These chains are ubiquitous, but the expression of the two forms varies in different fabrics and in response to pathological conditions. FTH1 has ferroxidase activity, necessary for the insertion of iron atoms into the ferritin envelope, while FTL promotes the transfer of electrons through the polymer; the entry of iron into ferritin is facilitated by the PCBPs proteins (PCBP1 and PCBP2), which act as iron chaperone molecules. Ferritin stores iron in a mineralized form, non-toxic to the cell, but in order to be used it must be released from it. This occurs through an autophagy mechanism, which involves lysosomal degradation of ferritin, under conditions of iron deficiency. Recently, NCOA4, the coactivator type 4 nuclear receptor, has been identified as a protein involved in the lysosomal degradation of ferritin: NCOA4 interacts with FTH1 and directs the ferritin complex to degradation in lysosomes, a process called "ferritinophagy". In knock-out mouse models, the lack of the ferritinophagy mechanism leads to accumulation of ferritin and iron deficiency anemia due to reduced iron availability for erythropoiesis and / or decreased release of iron by other cells involved in systemic metabolism iron.
recycling
Most of the iron used by the human body comes from an impressive recycling process. This process originates from red blood cells which, after about 120 days, start to be destroyed and engulfed by spleen, liver and bone marrow macrophages, with the release of the heme containing iron. The heme is then transported into the cytosol of the macrophages by the heme transporter HGR1; at this level heme oxygenase 1 (HMOX1) releases iron, which is stored in ferritin or exported from ferroportin for reuse.
Cellular regulation
Iron metabolism is controlled by post-transcriptional regulation of several genes that participate in this complex mechanism. Many of these genes encode messenger RNA which contains iron response elements (IRE), hairpin structures located at the 5 'or 3' of the untranslated regions of the gene. Regulatory proteins, IRP1 and IRP2, bind to the IRE sequences; this link will have different effects depending on whether the IRE sequence is located at the 5 'or 3' of the gene. Usually IRE at 5 'are found in genes that act by decreasing the amount of free iron in the cell, such as ferritin and ferroportin, while IRE at 3' are found in genes involved in the entry of iron, such as TFR1 or DMT1. In conditions of iron deficiency, IRP proteins bind the IRE sequences to the 5 ', blocking the recruitment of the ribosome and therefore inhibiting the translation of genes that negatively control iron metabolism; at the same time the RNA molecules that code for proteins that act positively on the balance are linked by the IRPs at the level of the IRE sequence placed at 3 ', this bond stabilizes the RNA molecule, protecting it from endonucleases and increasing protein production. In iron overload, the IRPs do not bind the IRE, allowing the expression of the messengers with IRE at 5 'and degradation of the messengers with IRE at 3'.
The central role of the hepcidin
The main regulator of the iron balance is hepcidin, a hormone produced by the liver in response to iron deficiency and inflammation. The hepcidin performs its action by binding the FPN, determining its endocytosis and consequent degradation. In this way, the increase in hepcidin, in conditions of excess iron, leads to a reduced release of iron by enterocytes (reducing intestinal iron absorption) and macrophages of the spleen and liver (leading to iron recycling deficiency ), with consequent reduction of bioavailability. On the other hand, under iron deficiency conditions, hepcidin is decreased, allowing the expression of the FPN in the membrane, with consequent intestinal absorption and recycling of iron, increasing its bioavailability for erythropoiesis
Role of iron in erythropoiesis
Erythropoiesis is a very complicated mechanism, under the influence of various factors, primarily the bioavailability of iron. Iron influences erythropoiesis, contributing to the regulation of the production of erythropoietin (EPO) by the kidney, through a coordinated action of IRP1 and the inducible factor of type 2 hypoxia (HIF2-α). In fact, in iron deficiency conditions, IRP1 binds to the IRE placed at 5 'of HIF2α, limiting the expression of the same factor and, consequently, the expression of the EPO. In fact, IRP1 knock-out mice develop severe polycythemia during growth or in iron deficiency conditions due to deregulation of HIF2α and EPO. There is therefore a profound link between the bioavailability of iron, regulated by hepcidin, and erythropoiesis. Furthermore, an "erythroid regulator" of the hepcidin, responsive to the EPO, called erythroperrone (ERFE) has also been identified. EPO increases the release by ERFE erythroblasts, which acts by reducing hepcidin, thus promoting the absorption of iron and the release from the tissues. To date, the mechanism of action of ERFE on the liver is not known, nor what its receptor is and the relative signal transmission pathway in which it is involved. TFR2 also regulates the production of red blood cells by interacting directly with the erythropoietin receptor (EPOR), promoting its export and stabilization on the cell surface: TFR2 connects erythropoiesis to the regulation of hepcidin through iron levels linked to transferrin and modulates EPO's response to adapt erythropoiesis to iron availability and, at the same time, coordinate iron requests through the release of ERFE.
Iron absorption in the first year of life
As with many other metabolic processes, there are also discrepancies between the infant and the adult for iron metabolism: the first consists in feeding, based exclusively on milk in the first months of life. Unlike the adult, in the infant and infant, iron transport at the enterocyte level does not take place via DMT1, but is carried by the lactoferrin receptor (LfR), which allows highly efficient absorption. In fact, breast milk has relatively low iron values, but a high concentration of lactoferrin, which binds LfR at the apical membrane of the enterocyte and is internalized together with the iron linked to it. The negative regulation system of iron absorption mediated by the hepcidin is also different between infant and adult: this system, finely regulated after the ninth month of life, is not present at birth. In fact, in non-iron deficient infants oral supplementation with iron leads to an increase in Hb (due to the increased absorption of iron, not inhibited by hepcidin); however, after the ninth month of life, supplementation does not lead to a further increase in the blood count parameters, increasing the hepcidin values. Animal model studies have shown that changes in iron homeostasis in 10-day rats do not change the expression of DMT1 and FPN; the regulation of these proteins, mainly linked to the action of the hepcidin, is present instead at 20 days of life. The confirmation on humans derives instead from the small affected by IRIDA which show the classic signs of the pathology after about 4 months of life
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