Effetto Warburg: il paradosso metabolico del tumore / Warburg effect: the metabolic paradox of the tumor

Segnalato dal Dott. Giuseppe Cotellessa /  Reported by Dr. Giuseppe Cotellessa

Cellula sana a confronto con una cellula tumorale: la seconda fa un uso molto più massiccio della glicolisi e fermentazione lattica / Healthy cell compared to a cancer cell: the second makes a much more massive use of glycolysis and lactic fermentation

Risale ai primi del Novecento la scoperta della cosiddetta “glicolisi aerobica” per la quale Otto Warburg, medico e fisiologo tedesco, vinse il premio Nobel per la Medicina nel 1931. Costui dimostrò un aspetto fondamentale del metabolismo delle cellule tumorali che prende il nome di “effetto Warburg”: è la loro tendenza a ricorrere alla glicolisi per la produzione di energia in misura maggiore rispetto alle cellule sane. Ma c’è un problema: la glicolisi, che le cellule tumorali sembrano gradire particolarmente, consente un’ossidazione solo parziale delle molecole di glucosio ed è quindi scarsamente efficiente da un punto di vista energetico. Un apparente paradosso sulla cui spiegazione esistono numerose ipotesi ma nessuna certezza.

La glicolisi è inefficiente

Facciamo un passo indietro e parliamo del metabolismo cellulare. È l’insieme delle reazioni chimiche che avvengono all’interno della cellula: si classificano in “cataboliche“, che degradano molecole in sostanze più semplici liberando energia, e “anaboliche”, che viceversa impiegano l’energia per costruire nuove molecole. La glicolisi rientra nelle reazioni cataboliche poiché scinde una molecola di glucosio (a 6 atomi di carbonio) in due molecole di uno zucchero più semplice, il piruvato (a 3 atomi di carbonio).

L’energia nella cellula si misura come quantità di molecole di ATP prodotte: nel caso della glicolisi la resa netta è di due ATP. Sono tante o poche?

Con uno sguardo più dettagliato al metabolismo cellulare possiamo rispondere senza ombra di dubbio che due molecole di ATP sono molto poche. Per aumentare la resa, il piruvato prodotto dalla glicolisi entra nella via del ciclo di Krebs e della fosforilazione ossidativa, che insieme costituiscono la cosiddetta respirazione cellulare. Una sequenza di reazioni che consente l’ossidazione completa ad anidride carbonica producendo ben trenta molecole di ATP.

Ma anche le cellule per “respirare” hanno bisogno di ossigeno: in condizioni di anaerobiosi, la glicolisi rimane l’unico modo per procurare energia rapidamente. Il piruvato viene ridotto ad acido lattico, un processo noto come fermentazione lattica, con una bassa resa energetica. Lo sappiamo tutti: è quello che avviene dopo un’intensa attività muscolare durante la quale il muscolo rimane a corto di ossigeno.

Nei tumori la glicolisi è “aerobica”

I tumori sono composti da cellule che proliferano rapidamente e senza controllo. Hanno bisogno di molta energia, eppure sono inspiegabilmente “affezionati” a un processo inefficiente come la glicolisi accoppiata alla fermentazione. Al contrario delle cellule normali, la usano anche in presenza di ossigeno!

Frutto di un’eccessiva semplificazione è l’idea che le cellule tumorali producano energia SOLO tramite la glicolisi. Questo non è vero: anche il tumore più aggressivo non supera il 50% di produzione energetica tramite la glicolisi; il resto passa comunque attraverso la respirazione cellulare. Ciononostante, l’attività glicolitica è fino a 200 volte superiore che nelle cellule normali, anche in abbondanza di ossigeno. Questo è veramente strano: perché accontentarsi di due ATP, quando se ne potrebbero produrre trenta?

Le ipotesi

La primissima ipotesi, proposta dallo stesso Warburg, era che i mitocondri delle cellule tumorali (gli organelli responsabili della respirazione cellulare) fossero difettosi. Addirittura, Warburg aveva creduto di identificare quella che chiamò “causa primaria del cancro”, una teoria screditata da studi successivi. Le disfunzioni mitocondriali sono poco frequenti nelle cellule tumorali, e comunque non tutti i tumori fanno un ricorso così massiccio alla glicolisi.

Oggi è appurato che l’effetto Warburg paradossalmente aiuta le cellule tumorali a crescere, ma le ragioni non sono ancora del tutto chiare. Un’ipotesi è che la glicolisi, benché meno redditizia da un punto di vista energetico, sia un processo molto più rapido rispetto alla completa ossidazione del glucosio: le cellule tumorali potrebbero prediligere la velocità alla resa, una strategia che le renderebbe più competitive in caso di risorse limitate o condivise. Un’altra possibile spiegazione è che la glicolisi sia una fonte di precursori per la biosintesi dei “mattoni” che compongono la cellula, come acidi nucleici, lipidi, proteine: per sostenere la loro  proliferazione, le cellule tumorali non hanno bisogno solo di energia, ma anche di materia prima.

Infine, l’effetto Warburg proteggerebbe il tumore e ne aumenterebbe l’aggressività e la resistenza. La fermentazione del piruvato produce acido lattico, che acidifica il micro-ambiente circostante, creando condizioni sfavorevoli ad esempio all’ingresso di cellule immunitarie. Allo stesso tempo, gli permette di sopravvivere anche in scarsità di ossigeno, una condizione frequente nelle regioni più interne dei tumori solidi o a seguito di terapie.

Tutte queste ipotesi hanno del fondamento, ma anche delle criticità. Probabilmente non ce n’è una “corretta”, ma tutte contribuiscono all’effetto Warburg, che si conferma un fenomeno dalla genesi complessa e probabilmente multifattoriale.

L’effetto Warburg in clinica

Solo negli ultimi anni si è riscoperta la fondamentale importanza dell’effetto Warburg per la medicina e l’oncologia. Il metabolismo è uno dei tratti caratteristici delle cellule tumorali e come tale può essere utilizzato per la diagnosi e riconoscimento di una massa maligna o per la sua localizzazione. Moderne tecniche di imaging usano dei traccianti analoghi del glucosio per identificare l’esatta posizione del tumore.

Ma l’interesse verso l’effetto Warburg ha anche contribuito alla nascita di bufale, come quella che si può curare il cancro con il bicarbonato. Warburg aveva ipotizzato che la causa primaria del cancro fosse di origine metabolica, legata alla mancanza di ossigeno. Da qui la falsa credenza che l’acidificazione del micro-ambiente circostante, come conseguenza dell’attività glicolitica, fosse alla base della genesi del tumore. Oggi, invece, sappiamo che quella è piuttosto una conseguenza, e che la causa del cancro vada ricercata in una serie di fattori genetici e ambientali. Sappiamo anche che nessuna dieta tanto meno l’assunzione di bicarbonato siano in grado di modificare il pH intorno alla massa tumorale.

Questo non significa che l’effetto Warburg non abbia una rilevanza clinica. La conoscenza dei processi di approvvigionamento energetico della cellula cancerosa potrebbe anche aiutarci a progettare delle terapie ad hoc, dirette ad esempio contro i geni che controllano il metabolismo.

ENGLISH

The discovery of the so-called "aerobic glycolysis" for which Otto Warburg, German physician and physiologist, won the Nobel Prize for Medicine in 1931 dates back to the early 1900s. He demonstrated a fundamental aspect of the metabolism of cancer cells which is called " Warburg effect ": it is their tendency to use glycolysis for the production of energy to a greater extent than healthy cells. But there is a problem: glycolysis, which cancer cells seem to particularly like, allows only partial oxidation of the glucose molecules and is therefore poorly energy efficient. An apparent paradox on whose explanation there are numerous hypotheses but no certainty.

Glycolysis is inefficient

Let's take a step back and talk about cellular metabolism. It is the set of chemical reactions that take place inside the cell: they are classified into "catabolic", which degrade molecules into simpler substances releasing energy, and "anabolic", which vice versa use energy to build new molecules. Glycolysis is part of the catabolic reactions because it splits a glucose molecule (with 6 carbon atoms) into two molecules of a simpler sugar, pyruvate (with 3 carbon atoms).

The energy in the cell is measured as the amount of ATP molecules produced: in the case of glycolysis, the net yield is two ATP. Are they many or few?

With a more detailed look at cellular metabolism we can answer without a shadow of a doubt that two ATP molecules are very few. To increase the yield, the pyruvate produced by glycolysis enters the pathway of the Krebs cycle and oxidative phosphorylation, which together constitute the so-called cellular respiration. A sequence of reactions that allows complete oxidation to carbon dioxide producing thirty ATP molecules.

But cells to "breathe" also need oxygen: under anaerobic conditions, glycolysis remains the only way to provide energy quickly. Pyruvate is reduced to lactic acid, a process known as lactic fermentation, with a low energy yield. We all know it: this is what happens after intense muscle activity during which the muscle runs out of oxygen.

In tumors, glycolysis is "aerobic"

Tumors are made up of cells that proliferate quickly and without control. They need a lot of energy, yet they are inexplicably "attached" to an inefficient process such as glycolysis coupled with fermentation. Unlike normal cells, they also use it in the presence of oxygen!

The result of excessive simplification is the idea that cancer cells ONLY produce energy through glycolysis. This is not true: even the most aggressive tumor does not exceed 50% of energy production through glycolysis; the rest, however, passes through cellular respiration. Nevertheless, glycolytic activity is up to 200 times higher than in normal cells, even in abundance of oxygen. This is really strange: why settle for two ATPs, when thirty could be produced?

The hypothesis

The very first hypothesis, proposed by Warburg himself, was that the mitochondria of the cancer cells (the organelles responsible for cellular respiration) were defective. Indeed, Warburg had believed he identified what he called the "primary cause of cancer", a theory discredited by subsequent studies. Mitochondrial dysfunctions are infrequent in cancer cells, and in any case not all tumors make such a massive use of glycolysis.

Today it is established that the Warburg effect paradoxically helps cancer cells grow, but the reasons are not yet fully understood. One hypothesis is that glycolysis, although less profitable from an energy point of view, is a much faster process than complete oxidation of glucose: cancer cells could prefer speed to yield, a strategy that would make them more competitive in case of limited or shared resources. Another possible explanation is that glycolysis is a source of precursors for the biosynthesis of the "building blocks" that make up the cell, such as nucleic acids, lipids, proteins: to support their proliferation, cancer cells do not need only energy, but also of raw material.

Finally, the Warburg effect would protect the tumor and increase its aggressiveness and resistance. The fermentation of pyruvate produces lactic acid, which acidifies the surrounding micro-environment, creating unfavorable conditions, for example the entry of immune cells. At the same time, it allows him to survive even in oxygen scarcity, a frequent condition in the innermost regions of solid tumors or following therapies.

All these hypotheses have a foundation, but also some critical issues. There is probably no "correct" one, but all contribute to the Warburg effect, which is confirmed as a phenomenon with a complex and probably multifactorial genesis.

The Warburg effect in the clinic

Only in recent years has the fundamental importance of the Warburg effect been rediscovered for medicine and oncology. The metabolism is one of the characteristic traits of cancer cells and as such it can be used for the diagnosis and recognition of a malignant mass or for its localization. Modern imaging techniques use analog glucose tracers to identify the exact location of the tumor.

But interest in the Warburg effect has also contributed to the emergence of hoaxes, such as that which can cure cancer with bicarbonate. Warburg had speculated that the primary cause of cancer was of metabolic origin, linked to the lack of oxygen. Hence the false belief that the acidification of the surrounding micro-environment, as a consequence of glycolytic activity, was the basis of the genesis of the tumor. Today, however, we know that this is rather a consequence, and that the cause of cancer is to be found in a series of genetic and environmental factors. We also know that no diet let alone the intake of bicarbonate are able to change the pH around the tumor mass.

This does not mean that the Warburg effect has no clinical relevance. Knowledge of the energy supply processes of the cancer cell could also help us design ad hoc therapies, directed for example against the genes that control metabolism.

Da:

https://www.biopills.net/effetto-warburg-il-paradosso-metabolico-del-tumore/