Evaluation of Chilblains as a Manifestation of the COVID-19 Pandemic / Valutazione di geloni come manifestazione della pandemia COVID-19
Evaluation of Chilblains as a Manifestation of the COVID-19 Pandemic / Valutazione di geloni come manifestazione della pandemia COVID-19
Coronavirus disease 2019 (COVID-19) is mainly characterized by fever and respiratory symptoms. During this pandemic, several cases of unusual purplish red lesions on the feet and/or hands, mimicking chilblains, have been reported in the literature and on social media. Some researchers have suspected that these lesions are associated with asymptomatic or mildly symptomatic COVID-19. However, to our knowledge, no study has proved a pathologic link between these skin lesions and COVID-19. This observational prospective case series aimed to investigate the possible association between chilblains and COVID-19.
Between April 10 and April 17, 2020, we enrolled 31 patients who visited the Department of Dermatology at Cliniques universitaires Saint-Luc, Brussels, Belgium. All patients had purplish red chilblain lesions on toes and/or fingers, which had appeared between 1 and 30 days before consultation.
The study and data collection were approved by the institutional review boards of Cliniques universitaires Saint-Luc and Université Catholique de Louvain. Written informed consent was obtained from all study participants.
All patients underwent reverse transcriptase–polymerase chain reaction (RT-PCR) analysis by nasopharyngeal swab to detect severe acute respiratory syndrome coronavirus 2 (SARS-CoV-2) RNA when they presented for chilblains. In all patients, blood analyses included the following: liver function and renal function; tests for antinuclear antibodies, rheumatoid factor, CH50, C3, C4, antineutrophil cytoplasmic autoantibody, antistreptolysin O antibody, and cold agglutinins; prothrombin time and activate partial thromboplastin time; levels of D-dimer, anticardiolipin and anti–β2-glycoprotein antibodies, cryoglobulins, and C-reactive protein; protein electrophoresis; and in a subgroup of patients, tests for factor VIII, von Willebrand factor, and lupus anticoagulant in addition to haptoglobin level, bilirubin level, reticulocyte count, and schizocyte count. Serologic testing for specific anti–SARS-CoV-2 IgM and IgG antibodies was performed in all patients. For some patients, skin biopsy specimens were obtained for histologic (22 patients) and immunofluorescence analyses (15 patients), as well as for the RT-PCR detection of SARS-CoV-2 RNA (22 patients).
Since the beginning of the current pandemic, ischemic acral lesions have been observed both in adults with severe forms of COVID-19 and in younger, otherwise healthy patients. In patients with severe COVID-19, these lesions present as peripheral cyanotic lesions and appear to be secondary to systemic consequences of the disease, particularly thrombotic vasculopathy. However, chilblains observed in patients with no, or possibly mild, symptoms of COVID-19 have raised the possibility of a link between this type of lesion and COVID-19.
Histopathologic examination of skin biopsy specimens revealed patterns consistent with typical chilblain lesions with, in some cases, vasculitic and microthrombotic phenomena. Results of some immunofluorescence analyses showed microvascular deposits of IgM and/or C3 consistent with vasculitis of small-diameter vessels.
In this series, patients were predominantly teenagers or young adults with unremarkable medical histories and no known autoimmune diseases. No significant abnormalities were found in blood test results, including antiphospholipid antibodies or hypercoagulability status, as has been reported in patients with critical COVID-19 pneumonia with acro-ischemia.
We did not detect SARS-CoV-2 RNA in the nasopharyngeal swabs of any patient, nor in the 21 skin biopsy samples analyzed. Negative RT-PCR findings could suggest that chilblains are a late manifestation of COVID-19, occurring outside the time frame of viral shedding in the nasopharynx. Therefore, serologic tests were carried out to detect IgM and IgG anti–SARS-CoV-2 antibodies; unexpectedly, these results were negative for all patients. The sensitivity and specificity of the serologic tests used was estimated to be 100% 15 days after the beginning of symptoms. Because some patients had experienced chilblains for more than 15 days (≤30 days) at the time of inclusion, we can reasonably exclude the possibility that serologic testing was done too soon. Given the negativity of RT-PCR and serologic test results in all patients, we can assume that these patients had not been infected with SARS-CoV-2.
The concomitant increase in reports of chilblains during spring, in conjunction with the COVID-19 pandemic, suggests that there may be an indirect link between these events. One hypothesis points to an indirect consequence of the COVID-19 pandemic due to imposed community containment and lockdown measures leading to lifestyle changes that are considered risk factors for developing chilblains. When subsequently questioned about their lifestyles, all patients reported that they had either been working from home or were home schooled since the beginning of containment measures in Belgium (March 11, 2020). Most of them (20/31 [64%]) reported decreased physical activity and considerably more time spent in sedentary positions. Some patients also reported a consumption of recreational drugs, herbal medicines, and/or energy drinks. Finally, most patients declared that they remained barefoot or in socks most of the day.
Median (range) body mass index of the patients was relatively low (19.13 [range, 15.57-33.56]), suggesting that thin people may be more at risk for developing chilblains. A few patients reported a history of Raynaud phenomenon or chilblains in winter, and some blood analyses revealed an isolated positive result for antinuclear antibodies.
Limitations of this study include a small sample size and a population that may not be representative. There was also no control group and no long-term follow-up.
We report several cases of chilblains occurring mainly in young people during the COVID-19 pandemic. The RT-PCR and serologic test results showed no signs of COVID-19 in all 31 patients. Other important risk factors for chilblains were also excluded. We hypothesize that these skin lesions may be caused by lifestyle changes brought on by containment and lockdown measures. Dermatologic lesions, even if increasingly observed during the current pandemic, should be carefully interpreted.
ITALIANO
introduzione
La malattia di Coronavirus 2019 (COVID-19) è caratterizzata principalmente da febbre e sintomi respiratori. Durante questa pandemia, sono stati riportati in letteratura e sui social media diversi casi di insolite lesioni rosso violacee sui piedi e / o sulle mani, che imitano i geloni. . Alcuni ricercatori hanno sospettato che queste lesioni siano associate a COVID-19. asintomatico o lievemente sintomatico. Tuttavia, a nostra conoscenza, nessuno studio ha dimostrato un legame patologico tra queste lesioni cutanee e COVID-19. Questa serie di casi prospettici osservazionali mirava a studiare la possibile associazione tra geloni e COVID-19.
Metodi
Tra il 10 aprile e il 17 aprile 2020, abbiamo arruolato 31 pazienti che hanno visitato il Dipartimento di Dermatologia presso la Cliniques universitaires Saint-Luc, Bruxelles, Belgio. Tutti i pazienti presentavano lesioni da geloni rosse violacee sulle dita dei piedi e / o delle dita, che erano apparse tra 1 e 30 giorni prima della consultazione.
Lo studio e la raccolta dei dati sono stati approvati dalle commissioni di revisione istituzionale di Cliniques universitaires Saint-Luc e Université Catholique de Louvain. Il consenso informato scritto è stato ottenuto da tutti i partecipanti allo studio.
Tutti i pazienti sono stati sottoposti ad analisi della reazione a catena della transcriptasi-polimerasi inversa (RT-PCR) mediante tampone rinofaringeo per rilevare l'RNA coronavirus 2 (SARS-CoV-2) della sindrome respiratoria acuta grave quando si sono presentati per i geloni. In tutti i pazienti, le analisi del sangue includevano: funzionalità epatica e funzionalità renale; test per anticorpi antinucleari, fattore reumatoide, CH50, C3, C4, autoanticorpo citoplasmatico antineutrofilo, anticorpo antistreptolisina O e agglutinine fredde; tempo di protrombina e attivazione del tempo parziale di tromboplastina; livelli di D-dimero, anticardiolipina e anticorpi anti-β2-glicoproteina, crioglobuline e proteina C reattiva; elettroforesi proteica; e in un sottogruppo di pazienti, test per fattore VIII, fattore di von Willebrand e lupus anticoagulante oltre al livello di aptoglobina, livello di bilirubina, conta dei reticolociti e conta degli schizociti. Il test sierologico per specifici anticorpi IgM e IgG anti-SARS-CoV-2 è stato eseguito in tutti i pazienti. Per alcuni pazienti, sono stati ottenuti campioni di biopsia cutanea per analisi istologiche (22 pazienti) e di immunofluorescenza (15 pazienti), nonché per la rilevazione RT-PCR dell'RNA SARS-CoV-2 (22 pazienti).
Discussione
Dall'inizio dell'attuale pandemia, sono state osservate lesioni acrale ischemiche sia negli adulti con forme gravi di COVID-198 sia nei pazienti più giovani, altrimenti sani. Nei pazienti con COVID-19 grave, queste lesioni si presentano come lesioni cianotiche periferiche e sembrano secondarie alle conseguenze sistemiche della malattia, in particolare la vasculopatia trombotica. Tuttavia, i geloni osservati in pazienti con nessun sintomo, o forse lieve, di COVID-19 hanno sollevato la possibilità di un legame tra questo tipo di lesione e COVID-19.
L'esame istopatologico dei campioni di biopsia cutanea ha rivelato modelli coerenti con le tipiche lesioni da gelido con, in alcuni casi, fenomeni vasculitici e microtrombotici. I risultati di alcune analisi di immunofluorescenza hanno mostrato depositi microvascolari di IgM e / o C3 coerenti con vasculite di vasi di piccolo diametro.
In questa serie, i pazienti erano prevalentemente adolescenti o giovani adulti con storie mediche insignificanti e nessuna malattia autoimmune nota. Non sono state riscontrate anomalie significative nei risultati degli esami del sangue, inclusi anticorpi antifosfolipidi o stato di ipercoagulabilità, come è stato riportato in pazienti con polmonite critica da COVID-19 con acro-ischemia.
Non abbiamo rilevato RNA SARS-CoV-2 nei tamponi rinofaringei di nessun paziente, né nei 21 campioni di biopsia cutanea analizzati. I risultati negativi di RT-PCR potrebbero suggerire che i geloni sono una manifestazione tardiva di COVID-19, che si verificano al di fuori dell'intervallo di tempo di diffusione virale nel rinofaringe.Pertanto, sono stati effettuati test sierologici per rilevare IgM e IgG anti-SARS-CoV-2 anticorpi; inaspettatamente, questi risultati sono stati negativi per tutti i pazienti. La sensibilità e la specificità dei test sierologici utilizzati sono state stimate al 100% 15 giorni dopo l'inizio dei sintomi. Poiché alcuni pazienti avevano sperimentato geloni da più di 15 giorni (≤30 giorni) al momento dell'inclusione, possiamo ragionevolmente escludere la possibilità che i test sierologici siano stati eseguiti troppo presto. Data la negatività della RT-PCR e dei risultati dei test sierologici in tutti i pazienti, possiamo supporre che questi pazienti non siano stati infettati da SARS-CoV-2
.Il concomitante aumento delle segnalazioni di geloni durante la primavera, in concomitanza con la pandemia di COVID-19, suggerisce che potrebbe esserci un collegamento indiretto tra questi eventi. Un'ipotesi indica una conseguenza indiretta della pandemia di COVID-19 dovuta a misure di contenimento e blocco della comunità imposte che portano a cambiamenti nello stile di vita che sono considerati fattori di rischio per lo sviluppo di geloni. Quando successivamente sono stati interrogati sul loro stile di vita, tutti i pazienti hanno riferito di essere stati a lavorare da casa o essere stato istruito a casa dall'inizio delle misure di contenimento in Belgio (11 marzo 2020). La maggior parte di essi (20/31 [64%]) ha riportato una riduzione dell'attività fisica e un considerevole tempo trascorso in posizioni sedentarie. Alcuni pazienti hanno anche riferito di un consumo di farmaci ricreativi, medicinali a base di erbe e / o bevande energetiche. Alla fine, la maggior parte dei pazienti ha dichiarato di essere rimasta a piedi nudi o in calze per gran parte della giornata.
L'indice di massa corporea mediana (intervallo) dei pazienti era relativamente basso (19,13 [intervallo, 15,57-33,56]), suggerendo che le persone magre potrebbero essere maggiormente a rischio di sviluppare geloni. Alcuni pazienti hanno riportato una storia di fenomeno di Raynaud o geloni in inverno e alcune analisi del sangue hanno rivelato un risultato positivo isolato per gli anticorpi antinucleari.
Limitazioni
I limiti di questo studio includono una piccola dimensione del campione e una popolazione che potrebbe non essere rappresentativa. Non vi era inoltre alcun gruppo di controllo e nessun follow-up a lungo termine.
Conclusioni
Segnaliamo diversi casi di geloni che si verificano principalmente nei giovani durante la pandemia di COVID-19. I risultati del test RT-PCR e sierologico non hanno mostrato segni di COVID-19 in tutti e 31 i pazienti. Sono stati esclusi anche altri importanti fattori di rischio per i geloni. Ipotizziamo che queste lesioni cutanee possano essere causate da cambiamenti nello stile di vita causati da misure di contenimento e blocco. Le lesioni dermatologiche, anche se sempre più osservate durante l'attuale pandemia, devono essere interpretate attentamente.
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