Gut Hormone Insights / Intuizioni dell'ormone intestinale

Segnalato dal Dott. Giuseppe Cotellessa / Reported by Dr. Giuseppe Cotellessa

2020 Warren Alpert Prize recognizes discoveries that enabled design of treatments for diabetes, obesity /

The 2020 Warren Alpert Foundation Prize has been awarded to a trio of researchers for seminal discoveries about the function of key intestinal hormones, their effects on metabolism and the subsequent design of treatments for type 2 diabetes, obesity and short bowel syndrome.

The 2020 Warren Alpert Foundation Prize recipients are:

• Daniel Drucker, senior scientist at the Lunenfeld-Tanenbaum Research Institute of Mount Sinai Hospital in Toronto, Canada, and professor of medicine at the University of Toronto
• Joel Habener, professor of medicine at Harvard Medical School and director of the Laboratory of Molecular Endocrinology at Massachusetts General Hospital
• Jens Juul Holst, professor of biomedical sciences at the University of Copenhagen, Denmark

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The understanding of the complex hormonal symphony underlying the regulation of metabolism and gastrointestinal function flows from the work of many scientists. However, it is the seminal discoveries of Holst, Habener and Drucker that propelled the field forward and enabled the design of several new classes of disease-altering treatments.

The three award-winners identified a family of glucagon-like peptides in the 1970s and 1980s and since then have led the field of metabolism research, with studies that went from bedside observations to the lab bench and back to the clinic. The work of the three award recipients has unraveled some of the more confounding mysteries of the so-called “incretin” axis—a hormonal signaling pathway that emanates from the gut to regulate the ebbs and flows of blood sugar in response to feeding and can affect the function of all organs throughout the body.

The scientists’ work—spanning research in cells, animals and humans—culminated in the development of at least three classes of new medications that have profoundly changed the treatment of type 2 diabetes, a disease that affects more than 30 million people in the United States and nearly 500 million people worldwide. One class of treatments informed by the scientists’ work can also be used to correct absorption problems in people with short-bowel syndrome and other conditions marked by intestinal insufficiency. All these therapies have become mainstays in the care of people with metabolic and gastrointestinal diseases.

“The Warren Alpert Foundation has a storied record of recognizing transformative scientific achievements, and the elegant discoveries made by this year’s award winners are no exception,” said George Q. Daley, dean of Harvard Medical School. “Their work is a striking illustration of bedside-to-bench-to-bedside innovation, demonstrating how observations in patients can spark new fundamental insights in the lab and, in turn, catalyze the development of new treatments.”

The award, $500,000 to be shared among the recipients, is given by the Warren Alpert Foundation in recognition of work that has improved the understanding, prevention, treatment or cure of human disease. The prize is administered by Harvard Medical School.

This year’s honorees will be recognized at a virtual symposium on Oct. 1 hosted by Harvard Medical School. For further information, visit the Warren Alpert Foundation Prize symposium website.

The Warren Alpert Foundation Prize recognizes the work of scientists throughout the world. Including the 2020 prize, the foundation has awarded nearly $5.5 million to 72 scientists. Since the award’s inception in 1987, 10 honorees have gone on to receive Nobel prizes.

“The discoveries made by Jens Juul Holst, Joel Habener and Daniel Drucker have reshaped the field of endocrinology and changed the treatment of metabolic and gastrointestinal diseases” said Joseph Martin, director and chairman of the board of the Warren Alpert Foundation and former dean of Harvard Medical School. “Their work powerfully embodies the spirit of the award.”

New clues into a complicated plot

Two key hormones—glucagon and insulin—work in tandem to maintain healthy sugar levels in the body. When sugar levels drop, glucagon rises and causes the liver to release glucose into the bloodstream, providing energy to critical tissues of the body, especially the brain. When sugar levels rise, insulin levels increase to temper these effects of glucagon and reduce excess sugar levels in the blood by transporting circulating sugar into tissues and organs.

But if glucagon and insulin are the yin and yang of sugar homeostasis, there are other important players that powerfully modulate the levels of these hormones. Among the most critical characters in this cast are hormones known as glucagon-like peptides.

Holst, Habener and Drucker identified these hormones and went on to elucidate their biology and their physiologic function. Taking their work to the next level, these three researchers also played critical roles in the design and testing of therapies informed by their initial discoveries.

In the 1970s, as a young surgical resident in Denmark, Holst was intrigued by the observation that many of his patients who had undergone surgery for intestinal ulcers would experience spikes in insulin and a subsequent drop in blood sugar after a meal.  Holst had already been interested in the role that the gut played in producing molecules that could regulate sugar levels and how the intestines might interact with the pancreas, the chief site of digestive enzymes and insulin and glucagon production. His observations in intestinal-surgery patients provided another tell-tale clue that there may be other players regulating blood glucose homeostasis aside from glucagon and insulin. Holst eventually identified a molecule in human blood that he called enteroglucagon, a specific form of glucagon coming from the gut that is related to yet somewhat different from glucagon coming from the pancreas.

Around the same time, Habener, a young investigator studying diabetes and metabolism, became interested in how glucagon and somatostatin, another hormone made in the pancreas which can inhibit release of insulin and glucagon, were made in the cells of the pancreas. Both glucagon and somatostatin are small peptides made by pancreatic cells known as islets of Langerhans. Some of these cells are also the site of insulin production. Using then-nascent recombinant DNA technology, Habener used pancreatic islets from monkfish to demonstrate that glucagon and somatostatin were encoded in the pancreatic cells as larger, precursor hormones. In the process, Habener observed that proglucagon also contained the amino acid sequences for two similar, but previously unknown, hormones. Further studies in mammals demonstrated the presence of these two new hormones related to glucagon—hence they were named glucagon-like peptides-1 and -2 or GLP-1 and GLP-2 for short. This basic biology work provided the fundamental underpinnings of the clinical and physiologic observations made by Holst and many more that followed.

Subsequent work by Holst, Habener and eventually Drucker, who in the mid-1980s joined Habener’s lab as a fellow, further defined the biology and action of these hormones. Their work demonstrated that GLP-1 is released into the blood from gut cells in response to food intake where it then acts to enhance the release of insulin from the beta cells of the pancreas, as well as suppress glucagon and slow stomach emptying.

These findings suggested that augmenting the activity of GLP-1 could be an important therapeutic target—one that could be exploited to correct the relatively low insulin output seen in type 2 diabetes, where tissues are insulin resistant and sugar-fueling glucagon levels are too high and the levels of sugar-removing insulin too low to overcome this resistance. In an early proof-of-principle experiment, Holst and colleagues performed intravenous and subcutaneous infusions of GLP-1 in patients with type 2 diabetes. As predicted, the treatment lowered glucagon levels, boosted insulin and stabilized blood sugar.

Drucker then went on to further define the role of GLP-2, a close relative of GLP-1 that is also produced in response to food ingestion. This work demonstrated that the principal role of GLP-2 is to maintain growth and function of the intestinal cells responsible for food absorption.

From the lab to the clinic

The focus of the initial work was the action of GLP-1 on the beta cells of the pancreas to enhance insulin secretion, but subsequent work led by Drucker elucidated the effects of GLP-1 in multiple additional organs and systems, including the brain, gut, heart, blood vessels and the immune system.

GLP-1 therapies have been effective in the treatment of type 2 diabetes and, more recently, have emerged as an effective treatment of obesity through actions in the brain to reduce appetite. GLP-1 drugs have also recently shown cardio-protective effects in people with diabetes, a critical consideration in a population that has elevated cardiovascular risk as a result their disease. Research by Drucker has defined the cardiovascular biology of GLP-1 and demonstrated that GLP-1 may exercise a heart-protective effect in people with type 2 diabetes. The development of these therapies promises to  transform the treatment of people with diabetes who have a history of cardiovascular illness.

In the 1990s, Drucker performed critical work to elucidate the function of GLP-2 and became the first scientist to identify its role as an intestinal growth factor, a chemical that regulates intestinal cell growth and proliferation and enhances absorption of nutrients. The findings precipitated the development of therapies to correct various intestinal dysfunctions stemming from short bowel syndrome. One of these therapies has reduced the need for using gastric feeding tubes to provide nutrition in children and adults with the condition.

One feature of GLP-1 is its short half-life—an observation that captured the attention of all three investigators. Holst identified an enzyme called DPP-4 as the culprit responsible for the breakdown of GLP-1 and, as it turned out later, of GLP-2. Holst along with many contributions from Drucker laid the foundation for the development of drug therapies that inhibit the action of the DPP-4 enzyme, allowing naturally produced GLP-1 and GLP-2 to linger longer, enhancing their salutary effects. Currently, DPP-4 inhibitor drugs, often used in combination with metformin and other medications, are a staple of diabetes treatment.

ITALIANO

Il Premio Warren Alpert 2020 riconosce le scoperte che hanno consentito la progettazione di trattamenti per il diabete, l'obesità /

Il Premio Warren Alpert Foundation del 2020 è stato assegnato a un trio di ricercatori per scoperte fondamentali sulla funzione degli ormoni intestinali chiave, i loro effetti sul metabolismo e la successiva progettazione di trattamenti per il diabete di tipo 2, l'obesità e la sindrome dell'intestino corto.

I vincitori del premio Warren Alpert Foundation 2020 sono:

Daniel Drucker, scienziato senior presso l'Istituto di ricerca Lunenfeld-Tanenbaum del Mount Sinai Hospital di Toronto, in Canada, e professore di medicina all'Università di Toronto

Joel Habener, professore di medicina alla Harvard Medical School e direttore del Laboratory of Molecular Endocrinology presso Massachusetts General Hospital

Jens Juul Holst, professore di scienze biomediche all'Università di Copenaghen, in Danimarca

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La comprensione della complessa sinfonia ormonale alla base della regolazione del metabolismo e della funzione gastrointestinale deriva dal lavoro di molti scienziati. Tuttavia, sono le scoperte fondamentali di Holst, Habener e Drucker che hanno spinto il campo in avanti e hanno consentito la progettazione di diverse nuove classi di trattamenti che alterano la malattia.

I tre vincitori hanno identificato una famiglia di peptidi simili al glucagone negli anni '70 e '80 e da allora hanno guidato il campo della ricerca sul metabolismo, con studi che sono andati dalle osservazioni al capezzale al banco di laboratorio e alla clinica. Il lavoro dei tre destinatari del premio ha svelato alcuni dei misteri più confondenti del cosiddetto asse "incretin": un percorso di segnalazione ormonale che emana dall'intestino per regolare i flussi e riflussi di zucchero nel sangue in risposta all'alimentazione e può influenzare la funzione di tutti gli organi in tutto il corpo.

Il lavoro degli scienziati - che abbraccia la ricerca su cellule, animali e umani - è culminato nello sviluppo di almeno tre classi di nuovi farmaci che hanno profondamente cambiato il trattamento del diabete di tipo 2, una malattia che colpisce più di 30 milioni di persone negli Stati Uniti e quasi 500 milioni di persone in tutto il mondo. Una classe di trattamenti informati dal lavoro degli scienziati può anche essere utilizzata per correggere i problemi di assorbimento nelle persone con sindrome dell'intestino corto e altre condizioni contrassegnate da insufficienza intestinale. Tutte queste terapie sono diventate i pilastri della cura delle persone con malattie metaboliche e gastrointestinali.

"La Warren Alpert Foundation ha una lunga tradizione nel riconoscimento dei risultati scientifici trasformativi e le eleganti scoperte fatte dai vincitori del premio di quest'anno non fanno eccezione", ha affermato George Q. Daley, decano della Harvard Medical School. "Il loro lavoro è una sorprendente illustrazione dell'innovazione da letto a banco a letto, dimostrando come le osservazioni nei pazienti possano innescare nuove intuizioni fondamentali in laboratorio e, a loro volta, catalizzare lo sviluppo di nuovi trattamenti".

Il premio, $ 500.000 da condividere tra i destinatari, viene assegnato dalla Fondazione Warren Alpert in riconoscimento del lavoro che ha migliorato la comprensione, la prevenzione, il trattamento o la cura delle malattie umane. Il premio è gestito dalla Harvard Medical School.

Gli onorari di quest'anno saranno riconosciuti in un simposio virtuale il 1 ottobre ospitato dalla Harvard Medical School. Per ulteriori informazioni, visitare il sito Web del simposio sul premio Warren Alpert Foundation.

Il premio Warren Alpert Foundation riconosce il lavoro degli scienziati di tutto il mondo. Compreso il premio 2020, la fondazione ha assegnato quasi $ 5,5 milioni a 72 scienziati. Dall'inizio del premio nel 1987, 10 onorificenti hanno continuato a ricevere premi Nobel.

"Le scoperte fatte da Jens Juul Holst, Joel Habener e Daniel Drucker hanno rimodellato il campo dell'endocrinologia e cambiato il trattamento delle malattie metaboliche e gastrointestinali", ha dichiarato Joseph Martin, direttore e presidente del consiglio di amministrazione della Warren Alpert Foundation ed ex decano di Harvard Scuola di Medicina. "Il loro lavoro incarna fortemente lo spirito del premio".

Nuovi indizi in una trama complicata

Due ormoni chiave - glucagone e insulina - lavorano in tandem per mantenere livelli sani di zucchero nel corpo. Quando i livelli di zucchero diminuiscono, il glucagone aumenta e induce il fegato a rilasciare glucosio nel flusso sanguigno, fornendo energia ai tessuti critici del corpo, in particolare al cervello. Quando i livelli di zucchero aumentano, i livelli di insulina aumentano per mitigare questi effetti del glucagone e ridurre i livelli di zucchero in eccesso nel sangue trasportando lo zucchero circolante nei tessuti e negli organi.

Ma se il glucagone e l'insulina sono lo yin e lo yang dell'omeostasi dello zucchero, ci sono altri importanti attori che modulano potentemente i livelli di questi ormoni. Tra i personaggi più critici in questo cast ci sono ormoni noti come peptidi simili al glucagone.

Holst, Habener e Drucker hanno identificato questi ormoni e hanno continuato a chiarire la loro biologia e la loro funzione fisiologica. Portando il loro lavoro al livello successivo, questi tre ricercatori hanno anche svolto ruoli critici nella progettazione e nella sperimentazione di terapie informate dalle loro scoperte iniziali.

Negli anni '70, da giovane residente chirurgico in Danimarca, Holst era incuriosito dall'osservazione che molti dei suoi pazienti sottoposti a chirurgia per ulcere intestinali avrebbero sperimentato picchi di insulina e un conseguente calo di zucchero nel sangue dopo un pasto. Holst era già stato interessato al ruolo svolto dall'intestino nella produzione di molecole che potevano regolare i livelli di zucchero e al modo in cui gli intestini potevano interagire con il pancreas, il sito principale degli enzimi digestivi e della produzione di insulina e glucagone. Le sue osservazioni in pazienti con chirurgia intestinale hanno fornito un altro indizio rivelatore del fatto che potrebbero esserci altri giocatori che regolano l'omeostasi della glicemia oltre al glucagone e all'insulina. Holst alla fine ha identificato una molecola nel sangue umano che ha chiamato enteroglucagone, una forma specifica di glucagone proveniente dall'intestino che è ancora in qualche modo diversa dal glucagone proveniente dal pancreas.

Nello stesso periodo, Habener, un giovane investigatore che studiava diabete e metabolismo, si interessò al modo in cui il glucagone e la somatostatina, un altro ormone prodotto nel pancreas che può inibire il rilascio di insulina e glucagone, venivano prodotti nelle cellule del pancreas. Sia il glucagone che la somatostatina sono piccoli peptidi prodotti da cellule pancreatiche conosciute come isole di Langerhans. Alcune di queste cellule sono anche il sito della produzione di insulina. Usando la nascente tecnologia del DNA ricombinante, Habener usò isolotti pancreatici di rana pescatrice per dimostrare che il glucagone e la somatostatina erano codificati nelle cellule pancreatiche come ormoni precursori più grandi. Nel processo, Habener ha osservato che il proglucagone conteneva anche le sequenze di aminoacidi per due ormoni simili, ma precedentemente sconosciuti. Ulteriori studi sui mammiferi hanno dimostrato la presenza di questi due nuovi ormoni correlati al glucagone, quindi sono stati chiamati peptidi-1 e -2 simili al glucagone o GLP-1 e GLP-2 in breve. Questo lavoro di biologia di base ha fornito le basi fondamentali delle osservazioni cliniche e fisiologiche fatte da Holst e molte altre che ne sono seguite.

Il lavoro successivo di Holst, Habener e infine Drucker, che a metà degli anni '80 si unì al laboratorio di Habener come compagno, definì ulteriormente la biologia e l'azione di questi ormoni. Il loro lavoro ha dimostrato che il GLP-1 viene rilasciato nel sangue dalle cellule intestinali in risposta all'assunzione di cibo dove agisce per migliorare il rilascio di insulina dalle cellule beta del pancreas, oltre a sopprimere il glucagone e rallentare lo svuotamento dello stomaco.

Questi risultati suggeriscono che aumentare l'attività del GLP-1 potrebbe essere un importante obiettivo terapeutico, che potrebbe essere sfruttato per correggere la produzione di insulina relativamente bassa osservata nel diabete di tipo 2, dove i tessuti sono insulino-resistenti e i livelli di glucagone che alimentano lo zucchero sono troppo alti e i livelli di insulina che rimuovono lo zucchero sono troppo bassi per superare questa resistenza. In un primo esperimento di prova di principio, Holst e colleghi hanno eseguito infusioni endovenose e sottocutanee di GLP-1 in pazienti con diabete di tipo 2. Come previsto, il trattamento ha abbassato i livelli di glucagone, aumentato l'insulina e stabilizzato lo zucchero nel sangue.

Drucker ha poi continuato a definire ulteriormente il ruolo di GLP-2, un parente stretto di GLP-1 che viene prodotto anche in risposta all'ingestione di cibo. Questo lavoro ha dimostrato che il ruolo principale del GLP-2 è quello di mantenere la crescita e la funzione delle cellule intestinali responsabili dell'assorbimento degli alimenti.

Dal laboratorio alla clinica

Il focus del lavoro iniziale era l'azione del GLP-1 sulle cellule beta del pancreas per migliorare la secrezione di insulina, ma il lavoro successivo condotto da Drucker ha chiarito gli effetti del GLP-1 in più organi e sistemi aggiuntivi, tra cui cervello, intestino , cuore, vasi sanguigni e sistema immunitario.

Le terapie GLP-1 sono state efficaci nel trattamento del diabete di tipo 2 e, più recentemente, sono emerse come un trattamento efficace dell'obesità attraverso azioni nel cervello per ridurre l'appetito. I farmaci GLP-1 hanno anche recentemente mostrato effetti cardio-protettivi nelle persone con diabete, una considerazione critica in una popolazione che ha un elevato rischio cardiovascolare di conseguenza la loro malattia. La ricerca di Drucker ha definito la biologia cardiovascolare del GLP-1 e ha dimostrato che il GLP-1 può esercitare un effetto di protezione del cuore nelle persone con diabete di tipo 2. Lo sviluppo di queste terapie promette di trasformare il trattamento delle persone con diabete che hanno una storia di malattie cardiovascolari.

Negli anni '90, Drucker ha svolto un lavoro critico per chiarire la funzione del GLP-2 ed è diventato il primo scienziato a identificare il suo ruolo come fattore di crescita intestinale, una sostanza chimica che regola la crescita e la proliferazione delle cellule intestinali e migliora l'assorbimento dei nutrienti. I risultati hanno accelerato lo sviluppo di terapie per correggere varie disfunzioni intestinali derivanti dalla sindrome dell'intestino corto. Una di queste terapie ha ridotto la necessità di utilizzare i tubi di alimentazione gastrica per fornire la nutrizione a bambini e adulti con questa condizione.

Una caratteristica di GLP-1 è la sua breve emivita: un'osservazione che ha catturato l'attenzione di tutti e tre gli investigatori. Holst ha identificato un enzima chiamato DPP-4 come colpevole della rottura del GLP-1 e, come si è scoperto in seguito, del GLP-2. Holst insieme a numerosi contributi di Drucker ha gettato le basi per lo sviluppo di terapie farmacologiche che inibiscono l'azione dell'enzima DPP-4, consentendo a GLP-1 e GLP-2 prodotti naturalmente di indugiare più a lungo, migliorandone gli effetti salutari. Attualmente, i farmaci inibitori del DPP-4, spesso usati in combinazione con metformina e altri farmaci, sono un alimento base per il trattamento del diabete.

Da:

https://hms.harvard.edu/news/gut-hormone-insights?utm_source=Silverpop&utm_medium=email&utm_term=field_news_item_2&utm_content=HMNews06222020