Specific Antibody Targets on SARS-CoV-2 Identified / Identificati target anticorpali specifici su SARS-CoV-2
Specific Antibody Targets on SARS-CoV-2 Identified / Identificati target anticorpali specifici su SARS-CoV-2
Serological tests can be used to ascertain whether an individual has developed antibodies against the coronavirus responsible for COVID- 19. These tests, however, do not provide information about the precise part of the virus that the antibodies bind onto – an essential piece of information that determines the ability of the human immune system to neutralise the pathogen and stamp out the infection.
Scientists from the University of Geneva and Geneva University Hospitals (HUG) have identified three of the targets (linear epitopes) most often selected by the antibodies from a group of patients who have had COVID-19. As the scientists report in an article deposited on MedRxiv (an archive for preprints devoted to medical research), two of these epitopes are involved in the process used by the virus to release its genetic material into human cells. The identification of such very specific targets is of great importance for developing effective vaccines and treatments, especially if they prove to be neutralising (which is not yet known).
“The human body continuously produces highly-diverse antibodies in random fashion,” begins Nicolas Winssinger, a professor in the Department of Organic Chemistry in UNIGE’s Faculty of Sciences. “There are trillions of them, all different, and they wait for a possible invader to attach themselves to and mark a target to be destroyed by the immune system. When a new pathogen, such as SARS-CoV-2, occurs, some of these antibodies have the ability to bind to it and trigger an effective immune system response. But not everyone selects the same antibodies and, as a result, not everyone develops the same immune response.”
The current COVID-19 epidemic is distinguished by the highly-diverse range of responses to the coronavirus. Some people are asymptomatic, while others suffer from sever, or even fatal symptoms.
Binding site
To gain a better understanding of this diversity, the teams led by Professor Winssinger and Vuilleumier, a professor in UNIGE’s Department of Medicine and head physician at the Laboratory Medicine Division at HUG, attempted to find out which antibodies are preferentially selected among people who have had COVID-19, focusing on the precise parts of the infectious agent they bind onto. The specific target of the antibodies is called the epitope.
Twelve patients took part in the study, with the results confirming that the responses are far from uniform. The only common element shared by all by the participants was that they generated antibodies targeting the spikes that cover the surface of the coronavirus and to which they owe their name. But they bind at very different sites on this large proteins. Nevertheless, the scientists identified three areas that were most frequently selected. And two of them correspond to binding sites that are essential for special proteins (proteases), which allow the coronavirus to merge with the cell membrane and release its genetic material inside its prey.
Top or bottom of the spike?
“We were surprised by this result,” explains Professor Winssinger. “Until now, most of the work in this area has focused on the upper part of the spike, which we know enables the coronavirus to bind to the target cell. The fusion of the virus with the cell is only the second stage but in reality it is more critical.”
In fact, binding to a cell does not yet ensure that the virus can merge with it. In addition, the problem with the upper part of the spike is that it is not necessarily an ideal target for a drug or vaccine, and can even be dangerous. Studies on monkeys infected with SARS-CoV1 – the virus responsible for the 2003 epidemic and part of the same family of coronaviruses – showed that antibodies attaching at this site do not always prevent viruses from binding to their target cells. This earlier research also demonstrated that they redirect them to other types of cells, causing the onset of secondary diseases (ADE: antibody- dependent enhancement of diseases).
The two epitopes identified by the Geneva-based authors, meanwhile, are involved in a very different process, meaning they could offer a more promising – and less risky – alternative in the quest for a new treatment or vaccine. But before that can happen, the neutralising power of the corresponding antibodies needs to be assessed.
ITALIANO
I test sierologici possono essere utilizzati per accertare se un individuo ha sviluppato anticorpi contro il coronavirus responsabile di COVID-19. Questi test, tuttavia, non forniscono informazioni sulla parte precisa del virus a cui si legano gli anticorpi - un'informazione essenziale che determina la capacità del sistema immunitario umano di neutralizzare l'agente patogeno e di eliminare l'infezione.
Gli scienziati dell'Università di Ginevra e degli Ospedali universitari di Ginevra (HUG) hanno identificato tre degli obiettivi (epitopi lineari) più spesso selezionati dagli anticorpi di un gruppo di pazienti che avevano avuto COVID-19. Come riportano gli scienziati in un articolo depositato su MedRxiv (un archivio di prestampe dedicato alla ricerca medica), due di questi epitopi sono coinvolti nel processo utilizzato dal virus per rilasciare il suo materiale genetico nelle cellule umane. L'identificazione di obiettivi così specifici è di grande importanza per lo sviluppo di vaccini e trattamenti efficaci, specialmente se si dimostrano neutralizzanti (che non è ancora noto).
"Il corpo umano produce continuamente anticorpi altamente diversificati in modo casuale", inizia Nicolas Winssinger, professore presso il Dipartimento di Chimica Organica presso la Facoltà di Scienze dell'UNIGE. “Ce ne sono migliaia di miliardi, tutti diversi, e attendono che un possibile invasore si attacchi e segni un obiettivo da distruggere dal sistema immunitario. Quando si verifica un nuovo patogeno, come SARS-CoV-2, alcuni di questi anticorpi hanno la capacità di legarsi ad esso e innescare un'efficace risposta del sistema immunitario. Ma non tutti selezionano gli stessi anticorpi e, di conseguenza, non tutti sviluppano la stessa risposta immunitaria. "
L'attuale epidemia di COVID-19 si distingue per l'ampia gamma di risposte al coronavirus. Alcune persone sono asintomatiche, mentre altre soffrono di sintomi gravi o addirittura fatali.
Sito vincolante
Per comprendere meglio questa diversità, i gruppi guidati dal professor Winssinger e Vuilleumier, professore presso il Dipartimento di Medicina dell'UNIGE e capo medico presso la Divisione di Medicina di Laboratorio presso l'UGUG, hanno tentato di scoprire quali anticorpi sono scelti preferenzialmente tra le persone che hanno avuto COVID-19, concentrandosi sulle parti precise dell'agente infettivo a cui si legano. Il target specifico degli anticorpi è chiamato epitopo.
Dodici pazienti hanno preso parte allo studio, con i risultati che confermano che le risposte sono tutt'altro che uniformi. L'unico elemento comune condiviso da tutti i partecipanti era la generazione di anticorpi diretti contro i picchi che ricoprono la superficie del coronavirus e ai quali devono il loro nome. Ma si legano in siti molto diversi su queste grandi proteine. Tuttavia, gli scienziati hanno identificato tre aree che sono state selezionate più frequentemente. E due di essi corrispondono a siti di legame essenziali per proteine speciali (proteasi), che consentono al coronavirus di fondersi con la membrana cellulare e rilasciare il suo materiale genetico all'interno della sua preda.
Superiore o inferiore del picco?
"Siamo rimasti sorpresi da questo risultato", spiega il professor Winssinger. “Fino ad ora, gran parte del lavoro in quest'area si è concentrato sulla parte superiore del picco, che sappiamo consente al coronavirus di legarsi alla cellula bersaglio. La fusione del virus con la cellula è solo il secondo stadio, ma in realtà è più critica. "
In effetti, il legame con una cellula non garantisce ancora che il virus possa fondersi con esso. Inoltre, il problema con la parte superiore del picco è che non è necessariamente un obiettivo ideale per un farmaco o un vaccino e può persino essere pericoloso. Gli studi sulle scimmie infette da SARS-CoV1 - il virus responsabile dell'epidemia del 2003 e parte della stessa famiglia di coronavirus - hanno dimostrato che gli anticorpi che si attaccano in questo sito non sempre impediscono ai virus di legarsi alle loro cellule bersaglio. Questa ricerca precedente ha anche dimostrato che li reindirizzano verso altri tipi di cellule, causando l'insorgenza di malattie secondarie (ADE: aumento delle malattie dipendente dall'anticorpo).
I due epitopi identificati dagli autori con sede a Ginevra, nel frattempo, sono coinvolti in un processo molto diverso, il che significa che potrebbero offrire un'alternativa più promettente e meno rischiosa nella ricerca di un nuovo trattamento o vaccino. Ma prima che ciò possa accadere, è necessario valutare il potere neutralizzante degli anticorpi corrispondenti.
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