How COVID-19 Causes Loss of Smell / Come COVID-19 causa la perdita dell'olfatto
How COVID-19 Causes Loss of Smell / Come COVID-19 causa la perdita dell'olfatto
Temporary loss of smell, or anosmia, is the main neurological symptom and one of the earliest and most commonly reported indicators of COVID-19.Temporary loss of smell, or anosmia, is the main neurological symptom and one of the earliest and most commonly reported indicators of COVID-19. Studies suggest it better predicts the disease than other well-known symptoms such as fever and cough, but the underlying mechanisms for loss of smell in patients with COVID-19 have been unclear.
Now, an international team of researchers led by neuroscientists at Harvard Medical School has identified the olfactory cell types in the upper nasal cavity most vulnerable to infection by SARS-CoV-2, the virus that causes COVID-19.
Surprisingly, sensory neurons that detect and transmit the sense of smell to the brain are not among the vulnerable cell types.
Reporting in Science Advances on July 24, the research team found that olfactory sensory neurons do not express the gene that encodes the ACE2 receptor protein, which SARS-CoV-2 uses to enter human cells. Instead, ACE2 is expressed in cells that provide metabolic and structural support to olfactory sensory neurons, as well as certain populations of stem cells and blood vessel cells.
The findings also offer intriguing clues into COVID-19-associated neurological issues. The observations are consistent with hypotheses that SARS-CoV-2 does not directly infect neurons but may instead interfere with brain function by affecting vascular cells in the nervous system, the authors said. This requires further investigation to verify, they added.
The study results now help accelerate efforts to better understand smell loss in patients with COVID-19, which could in turn lead to treatments for anosmia and the development of improved smell-based diagnostics for the disease.
“Anosmia seems like a curious phenomenon, but it can be devastating for the small fraction of people in whom it’s persistent,” Datta said. “It can have serious psychological consequences and could be a major public health problem if we have a growing population with permanent loss of smell.”
The team also hope the data can help pave inroads for questions on disease progression such as whether the nose acts as a reservoir for SARS-CoV-2. Such efforts will require studies in facilities that allow experiments with live coronavirus and analyses of human autopsy data, the authors said, which are still difficult to come by. However, the collaborative spirit of pandemic-era scientific research calls for optimism.
“We initiated this work because my lab had a couple of datasets ready to analyze when the pandemic hit, and we published an initial preprint,” Datta said. “What happened after that was amazing, researchers across the globe offered to share and merge their data with us in a kind of impromptu global consortium. This was a real collaborative achievement.”
Co-first authors on the study are David Brann, Tatsuya Tsukahara and Caleb Weinreb. Additional authors include Marcela Lipovsek, Koen Van den Berge, Boying Gong, Rebecca Chance, Iain Macaulay, Hsin-jung Chou, Russell Fletcher, Diya Das, Kelly Street, Hector Roux de Bezieux, Yoon-Gi Choi, Davide Risso, Sandrine Dudoit, Elizabeth Purdom, Jonathan Mill, Ralph Abi Hachem, Hiroaki Matsunami, Darren Logan, Bradley Goldstein, Matthew Grubb and John Ngai.
The study was supported by grants from the National Institutes of Health (grants RO11DC016222 and U19 NS112953) and the Simons Collaboration on the Global Brain. Additional funding information can be found in the full text of the paper.een unclear.
Now, an international team of researchers led by neuroscientists at Harvard Medical School has identified the olfactory cell types in the upper nasal cavity most vulnerable to infection by SARS-CoV-2, the virus that causes COVID-19.
Surprisingly, sensory neurons that detect and transmit the sense of smell to the brain are not among the vulnerable cell types.
Reporting in Science Advances on July 24, the research team found that olfactory sensory neurons do not express the gene that encodes the ACE2 receptor protein, which SARS-CoV-2 uses to enter human cells. Instead, ACE2 is expressed in cells that provide metabolic and structural support to olfactory sensory neurons, as well as certain populations of stem cells and blood vessel cells.
The findings suggest that infection of nonneuronal cell types may be responsible for anosmia in COVID-19 patients and help inform efforts to better understand the progression of the disease.
“Our findings indicate that the novel coronavirus changes the sense of smell in patients not by directly infecting neurons but by affecting the function of supporting cells,” said senior study author Sandeep Robert Datta, associate professor of neurobiology in the Blavatnik Institute at HMS.
This implies that in most cases, SARS-CoV-2 infection is unlikely to permanently damage olfactory neural circuits and lead to persistent anosmia, Datta added, a condition that is associated with a variety of mental and social health issues, particularly depression and anxiety.
“I think it’s good news, because once the infection clears, olfactory neurons don’t appear to need to be replaced or rebuilt from scratch,” he said. “But we need more data and a better understanding of the underlying mechanisms to confirm this conclusion.”
A majority of COVID-19 patients experience some level of anosmia, most often temporary. Analyses of electronic health records indicate that COVID-19 patients are 27 times more likely to have smell loss but are only around 2.2 to 2.6 times more likely to have fever, cough or respiratory difficulty, compared to patients without COVID-19.
Some studies have hinted that anosmia in COVID-19 differs from anosmia caused by other viral infections, including by other coronaviruses.
For example, COVID-19 patients typically recover their sense of smell over the course of weeks—much faster than the months it can take to recover from anosmia caused by a subset of viral infections known to directly damage olfactory sensory neurons. In addition, many viruses cause temporary loss of smell by triggering upper respiratory issues such as stuffy nose. Some COVID-19 patients, however, experience anosmia without any nasal obstruction.
Pinpointing vulnerability
In the current study, Datta and colleagues set out to better understand how sense of smell is altered in COVID-19 patients by pinpointing cell types most vulnerable to SARS-CoV-2 infection.
They began by analyzing existing single-cell sequencing datasets that in total catalogued the genes expressed by hundreds of thousands of individual cells in the upper nasal cavities of humans, mice and nonhuman primates.
The team focused on the gene ACE2, widely found in cells of the human respiratory tract, which encodes the main receptor protein that SARS-CoV-2 targets to gain entry into human cells. They also looked at another gene, TMPRSS2, which encodes an enzyme thought to be important for SARS-CoV-2 entry into the cell.
The analyses revealed that both ACE2 and TMPRSS2 are expressed by cells in the olfactory epithelium—a specialized tissue in the roof of the nasal cavity responsible for odor detection that houses olfactory sensory neurons and a variety of supporting cells.
Neither gene, however, was expressed by olfactory sensory neurons. By contrast, these neurons did express genes associated with the ability of other coronaviruses to enter cells.
The researchers found that two specific cell types in the olfactory epithelium expressed ACE2 at similar levels to what has been observed in cells of the lower respiratory tract, the most common targets of SARS-CoV-2, suggesting a vulnerability to infection.
These included sustentacular cells, which wrap around sensory neurons and are thought to provide structural and metabolic support, and basal cells, which act as stem cells that regenerate the olfactory epithelium after damage. The presence of proteins encoded by both genes in these cells was confirmed by immunostaining.
In additional experiments, the researchers found that olfactory epithelium stem cells expressed ACE2 protein at higher levels after artificially induced damage, compared with resting stem cells. This may suggest additional SARS-CoV-2 vulnerability, but it remains unclear whether or how this is important to the clinical course of anosmia in patients with COVID-19, the authors said.
Datta and colleagues also analyzed gene expression in nearly 50,000 individual cells in the mouse olfactory bulb, the structure in the forebrain that receives signals from olfactory sensory neurons and is responsible for initial odor processing.
Neurons in the olfactory bulb did not express ACE2. The gene and associated protein were present only in blood vessel cells, particularly pericytes, which are involved in blood pressure regulation, blood-brain barrier maintenance and inflammatory responses. No cell types in the olfactory bulb expressed the TMPRSS2 gene.
Smell loss clue
Together, these data suggest that COVID-19-related anosmia may arise from a temporary loss of function of supporting cells in the olfactory epithelium, which indirectly causes changes to olfactory sensory neurons, the authors said.
“We don’t fully understand what those changes are yet, however,” Datta said. “Sustentacular cells have largely been ignored, and it looks like we need to pay attention to them, similar to how we have a growing appreciation of the critical role that glial cells play in the brain.”
ITALIANO
Le cellule di supporto olfattivo, non i neuroni, sono vulnerabili alla nuova infezione da coronavirus.
La perdita temporanea dell'olfatto, o anosmia, è il principale sintomo neurologico e uno dei primi e più comunemente riportati indicatori di COVID-19. Gli studi suggeriscono che predice meglio la malattia rispetto ad altri sintomi noti come febbre e tosse, ma i meccanismi sottostanti per la perdita dell'olfatto nei pazienti con COVID-19 non sono stati chiari.
Ora, un gruppo internazionale di ricercatori guidato da neuroscienziati presso la Harvard Medical School ha identificato i tipi di cellule olfattive nella cavità nasale superiore più vulnerabili alle infezioni da SARS-CoV-2, il virus che causa COVID-19.
Sorprendentemente, i neuroni sensoriali che rilevano e trasmettono l'olfatto al cervello non sono tra i tipi di cellule vulnerabili.
Riferendo in Science Advances il 24 luglio, il gruppo di ricerca ha scoperto che i neuroni sensoriali olfattivi non esprimono il gene che codifica per la proteina del recettore ACE2, che SARS-CoV-2 utilizza per entrare nelle cellule umane. Invece, l'ACE2 è espresso in cellule che forniscono supporto metabolico e strutturale ai neuroni sensoriali olfattivi, nonché a determinate popolazioni di cellule staminali e cellule dei vasi sanguigni.
I risultati dello studio ora aiutano ad accelerare gli sforzi per comprendere meglio la perdita dell'olfatto nei pazienti con COVID-19, che a sua volta potrebbe portare a trattamenti per l'anosmia e allo sviluppo di una migliore diagnostica basata sull'olfatto per la malattia.
"L'anosmia sembra un fenomeno curioso, ma può essere devastante per la piccola parte delle persone in cui è persistente", ha detto Datta. "Può avere gravi conseguenze psicologiche e potrebbe essere un grave problema di salute pubblica se abbiamo una popolazione in crescita con perdita permanente dell'olfatto".
Il gruppo spera anche che i dati possano aiutare a spianare la strada a domande sulla progressione della malattia, ad esempio se il naso funge da serbatoio per SARS-CoV-2. Tali sforzi richiederanno studi in strutture che consentano esperimenti con coronavirus vivo e analisi dei dati dell'autopsia umana, hanno affermato gli autori, che sono ancora difficili da trovare. Tuttavia, lo spirito collaborativo della ricerca scientifica dell'era della pandemia richiede ottimismo.
"Abbiamo iniziato questo lavoro perché il mio laboratorio aveva un paio di set di dati pronti per essere analizzati al momento della pandemia, e abbiamo pubblicato una prestampa iniziale", ha detto Datta. “Quello che è successo dopo è stato fantastico, i ricercatori di tutto il mondo si sono offerti di condividere e unire i loro dati con noi in una sorta di improvvisato consorzio globale. Questo è stato un vero risultato collaborativo. "
Co-primi autori dello studio sono David Brann, Tatsuya Tsukahara e Caleb Weinreb. Ulteriori autori includono Marcela Lipovsek, Koen Van den Berge, Boying Gong, Rebecca Chance, Iain Macaulay, Hsin-jung Chou, Russell Fletcher, Diya Das, Kelly Street, Hector Roux de Bezieux, Yoon-Gi Choi, Davide Risso, Sandrine Dudoit, Elizabeth Purdom, Jonathan Mill, Ralph Abi Hachem, Hiroaki Matsunami, Darren Logan, Bradley Goldstein, Matthew Grubb e John Ngai.
Lo studio è stato supportato da sovvenzioni del National Institutes of Health (sovvenzioni RO11DC016222 e U19 NS112953) e Simons Collaboration on the Global Brain. Ulteriori informazioni sul finanziamento sono disponibili nel testo completo del documento.
I risultati suggeriscono che l'infezione di tipi di cellule non neuronali può essere responsabile dell'anosmia nei pazienti con COVID-19 e aiutare a informare gli sforzi per comprendere meglio la progressione della malattia.
"I nostri risultati indicano che il nuovo coronavirus cambia il senso dell'olfatto nei pazienti non infettando direttamente i neuroni ma influenzando la funzione delle cellule di supporto", ha affermato l'autore dello studio senior Sandeep Robert Datta, professore associato di neurobiologia presso l'Istituto Blavatnik presso l'HMS.
Ciò implica che nella maggior parte dei casi è improbabile che l'infezione da SARS-CoV-2 danneggi permanentemente i circuiti neurali olfattivi e conduca ad anosmia persistente, ha aggiunto Datta, una condizione associata a una varietà di problemi di salute mentale e sociale, in particolare depressione e ansia.
"Penso che sia una buona notizia, perché una volta che l'infezione è stata curata, i neuroni olfattivi non sembrano aver bisogno di essere sostituiti o ricostruiti da zero", ha detto. "Ma abbiamo bisogno di più dati e una migliore comprensione dei meccanismi sottostanti per confermare questa conclusione."
La maggior parte dei pazienti con COVID-19 presenta un certo livello di anosmia, molto spesso temporanea. Le analisi delle cartelle cliniche elettroniche indicano che i pazienti COVID-19 hanno una probabilità 27 volte maggiore di avere la perdita dell'olfatto, ma hanno solo circa 2,2-2,6 volte più probabilità di avere febbre, tosse o difficoltà respiratorie, rispetto ai pazienti senza COVID-19.
Alcuni studi hanno suggerito che l'anosmia in COVID-19 differisce dall'anosmia causata da altre infezioni virali, incluso da altri coronavirus.
Ad esempio, i pazienti COVID-19 in genere recuperano il loro olfatto nel corso delle settimane, molto più velocemente dei mesi che possono impiegare per riprendersi dall'anosmia causata da un sottogruppo di infezioni virali note per danneggiare direttamente i neuroni sensoriali olfattivi. Inoltre, molti virus causano una perdita temporanea dell'olfatto innescando problemi respiratori superiori come il naso chiuso. Alcuni pazienti COVID-19, tuttavia, manifestano anosmia senza ostruzione nasale.
Individuazione della vulnerabilità
In questo studio, Datta e colleghi hanno iniziato a capire meglio come viene alterato il senso dell'olfatto nei pazienti COVID-19 individuando i tipi di cellule più vulnerabili all'infezione da SARS-CoV-2.
Hanno iniziato analizzando i set di dati di sequenziamento di singole cellule esistenti che in totale hanno catalogato i geni espressi da centinaia di migliaia di singole cellule nelle cavità nasali superiori di umani, topi e primati non umani.
Il gruppo si è concentrato sul gene ACE2, ampiamente presente nelle cellule del tratto respiratorio umano, che codifica per la proteina principale del recettore che SARS-CoV-2 prende di mira per ottenere l'ingresso nelle cellule umane. Hanno anche esaminato un altro gene, TMPRSS2, che codifica per un enzima ritenuto importante per l'ingresso di SARS-CoV-2 nella cellula.
Le analisi hanno rivelato che sia ACE2 che TMPRSS2 sono espressi dalle cellule dell'epitelio olfattivo, un tessuto specializzato nel tetto della cavità nasale responsabile del rilevamento degli odori che ospita neuroni sensoriali olfattivi e una varietà di cellule di supporto.
Nessuno dei due geni, tuttavia, è stato espresso dai neuroni sensoriali olfattivi. Al contrario, questi neuroni esprimevano geni associati alla capacità di altri coronavirus di entrare nelle cellule.
I ricercatori hanno scoperto che due tipi di cellule specifiche nell'epitelio olfattivo esprimevano ACE2 a livelli simili a quelli osservati nelle cellule del tratto respiratorio inferiore, gli obiettivi più comuni di SARS-CoV-2, suggerendo una vulnerabilità alle infezioni.
Questi includevano cellule sustentacolari, che avvolgono i neuroni sensoriali e si pensa che forniscano supporto strutturale e metabolico, e cellule basali, che fungono da cellule staminali che rigenerano l'epitelio olfattivo dopo un danno. La presenza di proteine codificate da entrambi i geni in queste cellule è stata confermata dall'immunocolorazione.
In ulteriori esperimenti, i ricercatori hanno scoperto che le cellule staminali dell'epitelio olfattivo esprimevano la proteina ACE2 a livelli più alti dopo un danno indotto artificialmente, rispetto alle cellule staminali a riposo. Ciò può suggerire un'ulteriore vulnerabilità della SARS-CoV-2, ma non è chiaro se o quanto questo sia importante per il decorso clinico dell'anosmia nei pazienti con COVID-19, hanno detto gli autori.
Datta e colleghi hanno anche analizzato l'espressione genica in quasi 50.000 cellule individuali nel bulbo olfattivo del topo, la struttura nel cervello anteriore che riceve segnali dai neuroni sensoriali olfattivi ed è responsabile del trattamento iniziale degli odori.
I neuroni nel bulbo olfattivo non esprimevano ACE2. Il gene e la proteina associata erano presenti solo nelle cellule dei vasi sanguigni, in particolare i periciti, che sono coinvolti nella regolazione della pressione sanguigna, nel mantenimento della barriera emato-encefalica e nelle risposte infiammatorie. Nessun tipo di cellula nel bulbo olfattivo esprimeva il gene TMPRSS2.
Indizio di perdita dell'odore
Insieme, questi dati suggeriscono che l'anosmia correlata a COVID-19 può derivare da una perdita temporanea della funzione delle cellule di supporto nell'epitelio olfattivo, che provoca indirettamente cambiamenti ai neuroni sensoriali olfattivi, hanno detto gli autori.
"Tuttavia, non capiamo ancora quali siano questi cambiamenti", ha affermato Datta. "Le cellule sustentacolari sono state in gran parte ignorate e sembra che dobbiamo prestare attenzione a loro, in modo simile a come abbiamo un crescente apprezzamento del ruolo critico che le cellule gliali svolgono nel cervello."
Da:
https://hms.harvard.edu/news/how-covid-19-causes-loss-smell
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