Tumors Instruct T Cells to Produce Steroids and Turn Themselves Off / I tumori chiedono alle cellule T di produrre steroidi e di spegnersi
Tumors Instruct T Cells to Produce Steroids and Turn Themselves Off / I tumori chiedono alle cellule T di produrre steroidi e di spegnersi
Segnalato dal Dott. Giuseppe Cotellessa / Reported by Dr. Giuseppe Cotellessa
Six years ago, researchers noticed that in the wake of a cleared infection, T cells produced a steroid to slow from “full ahead” to “standby.” At the time, the T cells themselves were observed to be in control of their engine order telegraph. It was suspected, however, that cancer, too, might reposition the telegraph’s handle. That suspicion has just been confirmed.
A new study from researchers representing the Wellcome Sanger Institute, the University of Cambridge, and MRC Cancer Unit demonstrates that tumors somehow signal T cells to produce immunosuppressive steroids, effectively taking control of the immune system’s anticancer flagship. By inducing T cells to cut their engines, tumors can escape the immune system.
The finding recently appeared in Nature Communications, in an article titled, “Tumors induce de novo steroid biosynthesis in T cells to evade immunity.” The article also indicated that T cells can maintain full speed while fighting a tumor—if steroidogenesis in the T cells is inhibited.
“Using a transgenic steroidogenesis-reporter mouse line,” the article’s authors wrote, “we identify and characterize de novo steroidogenic immune cells, defining the global gene expression identity of these steroid-producing immune cells and gene regulatory networks by using single-cell transcriptomics. Genetic ablation of T cell steroidogenesis restricts primary tumor growth and metastatic dissemination in mouse models. Steroidogenic T cells dysregulate antitumor immunity, and inhibition of the steroidogenesis pathway is sufficient to restore antitumor immunity.”
Essentially, the scientists discovered that immune T cells from mouse skin and breast tumors secrete steroids, and that preventing this steroid production reduced growth of tumors in mice. After using single cell RNA sequencing to see exactly which genes were switched on in each individual cell, the scientists determined that either removing a key steroid-producing gene, or switching it off with a drug, dramatically slowed the formation or progression of cancers.
The scientists concluded that the T cell steroidogenesis pathway could be targeted by drugs to prevent antitumor immunosuppression.
“For the first time, we could see that mouse tumor T cells were producing immunosuppressive steroids, even though T cells from healthy mice didn’t,” noted Bidesh Mahata, PhD, one of the study’s three corresponding authors and a researcher affiliated with both the University of Cambridge and the Wellcome Sanger Institute. “It appears that tumors could be instructing their T cells to produce steroids, which would then allow the tumors to evade the immune system and continue growing.
“This is a really exciting discovery as it means there might be a way of switching the steroid production off again to treat cancer. This is a new hope in cancer, particularly for those tumors that use this trick to suppress antitumor immunity.”
To test switching off the steroid production, the researchers worked with mice that were missing a key steroid-synthesis gene—Cyp11a1—from their T cells. The researchers discovered that whereas tumors developed rapidly in normal, wild-type mice, tumor growth was inhibited in these knockout mice with any tumors being much smaller and slower to grow. They also showed that a drug that inactivates the Cyp11a1 protein, aminoglutethimide, also reduced the tumors in normal mice.
“Using mouse models, we showed that preventing T cells from producing steroids made a huge difference to tumor growth, reducing it dramatically,” said Jacqueline D. Shields, PhD, another corresponding author and a researcher at the MRC Cancer Unit Cambridge. “We found that either removing the key gene, or preventing it from functioning with drugs, stimulated antitumor immunity. This suggests the steroid-production pathway could be a real contender in the search for drug targets for designing cancer immunotherapies, to help treat cancer patients.”
“This study,” declared Sarah A. Teichmann, PhD, a senior and corresponding author from the Wellcome Sanger Institute, “may pave the way for new hope in cancer immunotherapy. While these results are from mice, preliminary data from human tissues suggests that the same tumor defense may happen in people and we now need further research to show direct evidence in human cancer. If this is confirmed, in the future, it might be possible to target this immunosuppressive pathway, to create new treatments to switch the immune system back on, and help save lives.”
ITALIANO
Sei anni fa, i ricercatori hanno notato che sulla scia di un'infezione eliminata, le cellule T hanno prodotto uno steroide per rallentare da "avanti" a "standby". All'epoca, si osservava che le stesse cellule T avevano il controllo del telegrafo dell'ordine dei motori. Si sospettava, tuttavia, che anche il cancro potesse riposizionare la maniglia del telegrafo. Questo sospetto è stato appena confermato.
Un nuovo studio condotto da ricercatori che rappresentano il Wellcome Sanger Institute, l'Università di Cambridge e l'MRC Cancer Unit dimostra che i tumori in qualche modo segnalano alle cellule T di produrre steroidi immunosoppressori, assumendo efficacemente il controllo del fiore all'occhiello del sistema immunitario. Inducendo le cellule T a tagliare i loro motori, i tumori possono sfuggire al sistema immunitario.
La scoperta è recentemente apparsa su Nature Communications, in un articolo intitolato "I tumori inducono la biosintesi steroidea de novo nelle cellule T per sfuggire all'immunità". L'articolo ha anche indicato che le cellule T possono mantenere la massima velocità durante la lotta contro un tumore, se la steroidogenesi nelle cellule T è inibita.
"Utilizzando una linea di topi reporter di steroidogenesi transgenica", hanno scritto gli autori dell'articolo, "identifichiamo e caratterizziamo le cellule immunitarie steroidogeniche de novo, definendo l'identità dell'espressione genica globale di queste cellule immunitarie produttrici di steroidi e le reti di regolazione genica utilizzando la trascrittomica a singola cellula . L'ablazione genetica della steroidogenesi delle cellule T limita la crescita tumorale primaria e la diffusione metastatica nei modelli murini. Le cellule T steroideogeniche disregolano l'immunità antitumorale e l'inibizione della via della steroidogenesi è sufficiente per ripristinare l'immunità antitumorale. "
In sostanza, gli scienziati hanno scoperto che le cellule T immunitarie della pelle del topo e dei tumori al seno secernono steroidi e che la prevenzione di questa produzione di steroidi ha ridotto la crescita dei tumori nei topi. Dopo aver usato il sequenziamento dell'RNA a singola cellula per vedere esattamente quali geni erano attivati in ogni singola cellula, gli scienziati hanno determinato che la rimozione di un gene chiave che produce steroidi o la sua disattivazione con un farmaco, ha notevolmente rallentato la formazione o la progressione dei tumori.
Gli scienziati hanno concluso che la via della steroidogenesi delle cellule T potrebbe essere mirata dai farmaci per prevenire l'immunosoppressione antitumorale.
"Per la prima volta, abbiamo potuto vedere che le cellule T del tumore del topo stavano producendo steroidi immunosoppressori, anche se le cellule T di topi sani non lo facevano", ha osservato Bidesh Mahata, PhD, uno dei tre autori corrispondenti dello studio e un ricercatore affiliato a entrambi l'Università di Cambridge e il Wellcome Sanger Institute. "Sembra che i tumori potrebbero istruire le loro cellule T a produrre steroidi, il che consentirebbe ai tumori di eludere il sistema immunitario e continuare a crescere.
"Questa è una scoperta davvero eccitante in quanto significa che potrebbe esserci un modo per interrompere nuovamente la produzione di steroidi per curare il cancro. Questa è una nuova speranza nel cancro, in particolare per quei tumori che usano questo trucco per sopprimere l'immunità antitumorale. "
Per testare l'interruzione della produzione di steroidi, i ricercatori hanno lavorato con topi a cui mancava un gene chiave di sintesi steroidea - Cyp11a1 - dalle loro cellule T. I ricercatori hanno scoperto che mentre i tumori si sviluppavano rapidamente nei topi normali di tipo selvaggio, la crescita dei tumori era inibita in questi topi knockout con qualsiasi tumore molto più piccolo e più lento a crescere. Hanno anche dimostrato che un farmaco che inattiva la proteina Cyp11a1, l'aminoglutetimide, riduce anche i tumori nei topi normali.
"Usando i modelli di topo, abbiamo dimostrato che impedire alle cellule T di produrre steroidi ha fatto un'enorme differenza per la crescita del tumore, riducendola in modo drammatico", ha detto Jacqueline D. Shields, PhD, un altro autore corrispondente e un ricercatore presso l'MCR Cancer Unit Cambridge. "Abbiamo scoperto che la rimozione del gene chiave, o impedendogli di funzionare con i farmaci, ha stimolato l'immunità antitumorale. Ciò suggerisce che il percorso di produzione di steroidi potrebbe essere un vero contendente nella ricerca di bersagli farmacologici per la progettazione di immunoterapie tumorali, per aiutare a curare i malati di cancro. "
"Questo studio", ha dichiarato Sarah A. Teichmann, PhD, autore senior e corrispondente del Wellcome Sanger Institute, "potrebbe spianare la strada a nuove speranze nell'immunoterapia del cancro. Mentre questi risultati provengono dai topi, i dati preliminari sui tessuti umani suggeriscono che la stessa difesa tumorale può verificarsi nelle persone e ora abbiamo bisogno di ulteriori ricerche per mostrare prove dirette sul cancro umano. Se questo sarà confermato, in futuro, potrebbe essere possibile indirizzare questo percorso immunosoppressivo, creare nuovi trattamenti per riaccendere il sistema immunitario e aiutare a salvare vite umane. "
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