Novel Diabetes Therapy Might Be Found in Protein Commonly Found Throughout the Body / Una nuova terapia per il diabete potrebbe essere trovata nelle proteine comunemente presenti in tutto il corpo
Novel Diabetes Therapy Might Be Found in Protein Commonly Found Throughout the Body / Una nuova terapia per il diabete potrebbe essere trovata nelle proteine comunemente presenti in tutto il corpo
Segnalato dal Dott. Giuseppe Cotellessa / Reported by Dr. Giuseppe Cotellessa
A protein that’s common throughout the body plays a key role in regulating glucose levels, according to new research conducted in the Cell Signal Unit at the Okinawa Institute of Science and Technology Graduate University (OIST) and Riken Center of Integrative Medical Sciences. CNOT3 was found to silence a set of genes that would otherwise cause insulin-producing cells to malfunction, which is related to the development of diabetes.
“We know that defects in beta cells can lead to high levels of glucose in the blood and, eventually, diabetes,” said Dina Mostafa, former PhD student in the Cell Signal Unit and first author of the paper, “Loss of β-cell identity and diabetic phenotype in mice caused by disruption of CNOT3-dependent mRNA deadenylation,” published in Communications Biology. “Our results suggest that CNOT3 has a hand in this and plays a key role in maintaining normal beta cell function.”
Many organs throughout the body express CNOT3 which regulates different genes in different tissues. But its activity has a common basis—it helps to keep cells alive, healthy, and functioning correctly. It does this through several different mechanisms, such as producing the right proteins or suppressing certain genes. Here, researchers studied its function in islet cells from pancreatic tissue in mice. These islets are difficult to work with, taking up just only one to two percent of the pancreas, but they’re where the beta cells are located.
The researchers first looked at whether CNOT3 expression differed in diabetic mice compared with non-diabetic mice. By looking at these islets, they found that there was a significant decrease in the CNOT3 in the diabetic islets as opposed to the non-diabetic ones. To further investigate the protein’s function, the researchers blocked its production in the beta cells of otherwise normal mice. For four weeks, the animals’ metabolism functioned normally, but by the eighth week, they had developed an intolerance to glucose, and by 12 weeks they had full-blown diabetes.
Without CNOT3, the researchers found that some genes, which are normally switched off in beta cells, switch on and start to produce proteins. Under normal circumstances, these genes are silenced because once they switch on, they cause all kinds of problems for the beta cells, such as stopping them from secreting insulin in response to glucose.
“Pancreatic β-cells are responsible for the production and secretion of insulin in response to increasing blood glucose levels. Defects in β-cell function lead to hyperglycemia and diabetes mellitus. Here, we show that CNOT3, a CCR4–NOT deadenylase complex subunit, is dysregulated in islets in diabetic db/db mice, and that it is essential for murine β cell maturation and identity. Mice with β cell-specific Cnot3 deletion (Cnot3βKO) exhibit impaired glucose tolerance, decreased β cell mass, and they gradually develop diabetes,” the investigators wrote.
“Cnot3βKO islets display decreased expression of key regulators of β cell maturation and function. Moreover, they show an increase of progenitor cell markers, β cell-disallowed genes, and genes relevant to altered β cell function. Cnot3βKO islets exhibit altered deadenylation and increased mRNA stability, partly accounting for the increased expression of those genes. Together, these data reveal that CNOT3-mediated mRNA deadenylation and decay constitute previously unsuspected post-transcriptional mechanisms essential for β cell identity.”
“We still don’t know that much about these kinds of genes, such as what their normal function is and the mechanism that’s involved in their silencing,” Mostafa said. “So, it was very rewarding to find that CNOT3 is an important factor in keeping them switched off.”
Further research into the cellular mechanisms behind this found a surprising link between CNOT3 and the messenger RNA of these normally switched-off genes. Under normal circumstances, the mRNA of these genes hardly expresses. But once CNOT3 was removed, the researchers found that the mRNA was much more stable. In fact, protein was produced from the stabilized mRNA, which have unfavorable effects on normal tissue function. This suggests that at least one way that these genes are kept switch off is through the destabilization of their mRNA, driven by CNOT3.
“This study is a step towards understanding the molecular mechanisms that govern normal beta cell function,” Mostafa said. “Ultimately, it could contribute to new ways of preventing and treating diabetes.”
ITALIANO
Una proteina comune in tutto il corpo gioca un ruolo chiave nella regolazione dei livelli di glucosio, secondo una nuova ricerca condotta nella Cell Signal Unit presso l'Okinawa Institute of Science and Technology Graduate University (OIST) e Riken Center of Integrative Medical Sciences. Si è scoperto che CNOT3 silenzia un insieme di geni che altrimenti causerebbero il malfunzionamento delle cellule produttrici di insulina, che è correlato allo sviluppo del diabete.
"Sappiamo che i difetti nelle cellule beta possono portare ad alti livelli di glucosio nel sangue e, eventualmente, al diabete", ha detto Dina Mostafa, ex dottoranda presso la Cell Signal Unit e prima autrice dell'articolo, "Loss of β-cell identità e fenotipo diabetico nei topi causati da interruzione della deadenilazione dell'mRNA dipendente da CNOT3 ", pubblicato su Communications Biology. "I nostri risultati suggeriscono che CNOT3 ha una mano in questo e gioca un ruolo chiave nel mantenimento della normale funzione delle cellule beta".
Molti organi in tutto il corpo esprimono CNOT3 che regola diversi geni in diversi tessuti. Ma la sua attività ha una base comune: aiuta a mantenere le cellule in vita, in salute e funzionanti correttamente. Lo fa attraverso diversi meccanismi, come la produzione delle proteine giuste o la soppressione di determinati geni. Qui, i ricercatori hanno studiato la sua funzione nelle cellule delle isole del tessuto pancreatico nei topi. Queste isole sono difficili da lavorare, occupano solo l'1-2% del pancreas, ma sono dove si trovano le cellule beta.
I ricercatori hanno prima esaminato se l'espressione di CNOT3 differiva nei topi diabetici rispetto ai topi non diabetici. Osservando queste isole, hanno scoperto che c'era una significativa diminuzione del CNOT3 nelle isole diabetiche rispetto a quelle non diabetiche. Per indagare ulteriormente sulla funzione della proteina, i ricercatori hanno bloccato la sua produzione nelle cellule beta di topi altrimenti normali. Per quattro settimane, il metabolismo degli animali ha funzionato normalmente, ma all'ottava settimana avevano sviluppato un'intolleranza al glucosio e entro 12 settimane avevano il diabete in piena regola.
Senza CNOT3, i ricercatori hanno scoperto che alcuni geni, che normalmente sono disattivati nelle cellule beta, si accendono e iniziano a produrre proteine. In circostanze normali, questi geni vengono silenziati perché una volta attivati, causano tutti i tipi di problemi alle cellule beta, come impedire loro di secernere insulina in risposta al glucosio.
“Le cellule beta pancreatiche sono responsabili della produzione e della secrezione di insulina in risposta all'aumento dei livelli di glucosio nel sangue. I difetti nella funzione delle cellule beta portano a iperglicemia e diabete mellito. Qui, mostriamo che CNOT3, una subunità del complesso CCR4-NOT deadenilasi, è disregolata nelle isole nei topi diabetici db / db e che è essenziale per la maturazione e l'identità delle cellule β murine. I topi con delezione Cnot3 β cellula-specifica (Cnot3βKO) mostrano una ridotta tolleranza al glucosio, una diminuzione della massa cellulare β e sviluppano gradualmente il diabete ", hanno scritto i ricercatori.
“Le isole Cnot3βKO mostrano una diminuzione dell'espressione dei regolatori chiave della maturazione e della funzione delle cellule β. Inoltre, mostrano un aumento dei marcatori delle cellule progenitrici, dei geni non consentiti dalle cellule β e dei geni rilevanti per la funzione delle cellule beta alterate. Le isole Cnot3βKO mostrano una deadenilazione alterata e una maggiore stabilità dell'mRNA, in parte spiegando la maggiore espressione di quei geni. Insieme, questi dati rivelano che la deadenilazione e il decadimento dell'mRNA mediati da CNOT3 costituiscono meccanismi post-trascrizionali precedentemente insospettati essenziali per l'identità delle cellule β. "
"Non sappiamo ancora molto di questi tipi di geni, come la loro funzione normale e il meccanismo coinvolto nel loro silenziamento", ha detto Mostafa. "Quindi, è stato molto gratificante scoprire che CNOT3 è un fattore importante per tenerli spenti."
Ulteriori ricerche sui meccanismi cellulari alla base di questo hanno trovato un collegamento sorprendente tra CNOT3 e l'RNA messaggero di questi geni normalmente disattivati. In circostanze normali, l'mRNA di questi geni difficilmente si esprime. Ma una volta rimosso CNOT3, i ricercatori hanno scoperto che l'mRNA era molto più stabile. Infatti, la proteina è stata prodotta dall'mRNA stabilizzato, che ha effetti sfavorevoli sulla normale funzione dei tessuti. Ciò suggerisce che almeno un modo in cui questi geni vengono tenuti spenti è attraverso la destabilizzazione del loro mRNA, guidata da CNOT3.
"Questo studio è un passo verso la comprensione dei meccanismi molecolari che governano la normale funzione delle cellule beta", ha detto Mostafa. "In definitiva, potrebbe contribuire a nuovi modi di prevenire e curare il diabete".
Da:
Commenti
Posta un commento