Old Donor Organs Renewed with Senolytic Drugs / Vecchi organi donatori rinnovati con farmaci senolitici

 Old Donor Organs Renewed with Senolytic Drugs / Vecchi organi donatori rinnovati con farmaci senolitici

Segnalato dal Dott. Giuseppe Cotellessa /  Reported by Dr. Giuseppe Cotellessa

Transplantation waitlists grow longer. And potential donor organs grow older and older and less transplantable. And patients who need organ transplants grow more and more desperate. But something else may grow—hope. According to a new study, transplantable organs don’t have to be young, they just have to be youthful.

Looking to older organs would seem an unlikely way to close the gap between donor organ supply and demand. After all, organs from older, deceased donors are frequently deemed unsuitable for transplantation. These organs often show age-specific responses to injury and increased immunogenicity. Consequently, these organs usually put patients at greater risk of adverse outcomes and transplant rejection.

But older organs can be revitalized by senolytic drugs, report investigators from Brigham and Women’s Hospital (BWH). Senolytic drugs can target and eliminate the senescent cells that accumulate in older organs. These cells withdraw from the cell cycle and cease to perform useful functions. They won’t even die. Instead, they linger while secreting inflammatory factors.

The BWH investigators, led by Stefan G. Tullius, MD, PhD, chief, division of transplant surgery and professor of surgery, Harvard Medical School, have found that the burdens that accompany cellular senescence include rising levels of cell-free mitochondrial DNA (mt-DNA). This finding is relevant to organ transplantation because evidence has been accumulating that mt-DNA is immunogenic.

In a recent study, Tullius and colleagues not only make the case that mt-DNA provokes an immune response that leads to organ failure and rejection, they also present evidence that senolytic drugs force senescent cells, the source of mt-DNA, back into the cell cycle, allowing the body to clear them.

Details appeared recently in Nature Communications, in an article titled, “Senolytics prevent mt-DNA-induced inflammation and promote the survival of aged organs following transplantation.”

“Ischemia reperfusion injury induces a systemic increase of cf-mt-DNA that promotes dendritic cell-mediated, age-specific inflammatory responses,” the article’s authors wrote. “Comparable events are observed clinically, with the levels of cf-mt-DNA elevated in older deceased organ donors, and with the isolated cf-mt-DNA capable of activating human dendritic cells.

“In experimental models, treatment of old donor animals with senolytics clear senescent cells and diminish cf-mt-DNA release, thereby dampening age-specific immune responses and prolonging the survival of old cardiac allografts comparable to young donor organs.”

In a mouse model, the investigators treated organ donors with a combination of the senolytic drugs dasatinib and quercetin. The drugs reduced the number of senescent cells, reduced mt-DNA levels, and decreased inflammation. Most relevantly, the survival of old organs treated with senolytics was comparable to that of organs originating from young donors.

“Older organs are available and have the potential to contribute to mitigating the current demand for organ transplantation,” said Tullius. “If we can utilize older organs in a safe way with outcomes that are comparable, we will take a substantial step forward for helping patients.”

Since the authors carried out their therapeutic experiments in a mouse model, further mechanistic studies are needed to evaluate whether senolytic drugs may have the same effects on human organs from older donors and the same degree of success in clearing senescent cells, as well as whether organs can be treated effectively with senolytic drugs after they are harvested. The authors have already started with first steps in humans and determined that augmented levels of mt-DNA circulate in older organ donors.

“We have not yet tested the effects clinically,” Tullius noted, “but we are well prepared to take the next step toward clinical application by using a perfusion device to flow senolytic drugs over organs and measure whether or not there are improvements in levels of senescent cells.

“Our data provide a rationale for considering clinical trials treating donors, organs, and/or recipients with senolytic drugs to optimize the use of organs from older donors. The goal is to help to close the gap between organ availability and the needs of the many patients currently on transplant waiting lists.”

ITALIANO

Le liste di attesa per i trapianti si allungano. E i potenziali organi donatori invecchiano e diventano meno trapiantabili. E i pazienti che necessitano di trapianti di organi diventano sempre più disperati. Ma qualcos'altro può crescere: speranza. Secondo un nuovo studio, gli organi trapiantabili non devono essere giovani, devono solo avere la giovinezza.

Guardare agli organi più vecchi sembrerebbe un modo improbabile per colmare il divario tra l'offerta e la domanda di organi da donatori. Dopo tutto, gli organi provenienti da donatori più anziani e deceduti sono spesso ritenuti inadatti al trapianto. Questi organi mostrano spesso risposte specifiche per età alle lesioni e maggiore immunogenicità. Di conseguenza, questi organi di solito mettono i pazienti a maggior rischio di esiti avversi e rigetto del trapianto.

Ma gli organi più vecchi possono essere rivitalizzati da farmaci senolitici, riferiscono i ricercatori del Brigham and Women’s Hospital (BWH). I farmaci senolitici possono mirare ed eliminare le cellule senescenti che si accumulano negli organi più vecchi. Queste cellule si ritirano dal ciclo cellulare e cessano di svolgere funzioni utili. Non moriranno nemmeno. Invece, si attardano secernendo fattori infiammatori.

I ricercatori BWH, guidati da Stefan G. Tullius, MD, PhD, capo, divisione di chirurgia dei trapianti e professore di chirurgia, Harvard Medical School, hanno scoperto che gli oneri che accompagnano la senescenza cellulare includono livelli crescenti di DNA mitocondriale libero da cellule (mt -DNA). Questa scoperta è rilevante per il trapianto di organi perché si sono accumulate prove che il mt-DNA è immunogenico.

In un recente studio, Tullius e colleghi non solo affermano che il mt-DNA provoca una risposta immunitaria che porta all'insufficienza e al rigetto d'organo, ma presentano anche prove che i farmaci senolitici costringono le cellule senescenti, la fonte del mt-DNA, a tornare nel ciclo cellulare, permettendo al corpo di eliminarli.

I dettagli sono apparsi di recente su Nature Communications, in un articolo intitolato "I senolitici prevengono l'infiammazione indotta dal mt-DNA e promuovono la sopravvivenza degli organi anziani dopo il trapianto".

"Il danno da riperfusione da ischemia induce un aumento sistemico di cf-mt-DNA che promuove risposte infiammatorie specifiche per le cellule dendritiche", hanno scritto gli autori dell'articolo. “Eventi comparabili sono stati osservati clinicamente, con i livelli di cf-mt-DNA elevati nei donatori di organi deceduti più anziani, e con il cf-mt-DNA isolato in grado di attivare le cellule dendritiche umane.

"In modelli sperimentali, il trattamento di vecchi animali donatori con senolitici elimina le cellule senescenti e diminuisce il rilascio di cf-mt-DNA, smorzando così le risposte immunitarie specifiche dell'età e prolungando la sopravvivenza di vecchi allotrapianti cardiaci paragonabili ai giovani organi di donatori".

In un modello murino, i ricercatori hanno trattato i donatori di organi con una combinazione di farmaci senolitici dasatinib e quercetina. I farmaci hanno ridotto il numero di cellule senescenti, ridotto i livelli di mt-DNA e ridotto l'infiammazione. Ancora più rilevante, la sopravvivenza dei vecchi organi trattati con senolitici era paragonabile a quella degli organi provenienti da giovani donatori.

"Gli organi più vecchi sono disponibili e hanno il potenziale per contribuire a mitigare l'attuale domanda di trapianto di organi", ha detto Tullius. "Se possiamo utilizzare gli organi più vecchi in modo sicuro con risultati comparabili, faremo un passo avanti sostanziale per aiutare i pazienti".

Poiché gli autori hanno condotto i loro esperimenti terapeutici in un modello murino, sono necessari ulteriori studi meccanicistici per valutare se i farmaci senolitici possono avere gli stessi effetti sugli organi umani di donatori più anziani e lo stesso grado di successo nell'eliminazione delle cellule senescenti, nonché se gli organi possono essere trattati efficacemente con farmaci senolitici dopo la raccolta. Gli autori hanno già iniziato con i primi passi nell'uomo e hanno stabilito che i livelli aumentati di mt-DNA circolano nei donatori di organi più anziani.

"Non abbiamo ancora testato gli effetti clinicamente", ha osservato Tullius, "ma siamo ben preparati a fare il passo successivo verso l'applicazione clinica utilizzando un dispositivo di perfusione per far fluire farmaci senolitici sugli organi e misurare se ci sono o meno miglioramenti nei livelli di cellule senescenti.

“I nostri dati forniscono un fondamento logico per prendere in considerazione studi clinici che trattano donatori, organi e / o riceventi con farmaci senolitici per ottimizzare l'uso di organi di donatori più anziani. L'obiettivo è contribuire a colmare il divario tra la disponibilità di organi e le esigenze dei numerosi pazienti attualmente in lista di attesa per i trapianti ".

Da:

https://www.genengnews.com/news/old-donor-organs-renewed-with-senolytic-drugs/?fbclid=IwAR2GW-LeZXeK3vFdNPZfxDJySwiJ40qLeh1GoOsYQwSvas85dzU3qLGBwHQ