Study Suggests Second X Chromosome Offers Protection Against Alzheimer’s Disease / Lo studio suggerisce che il secondo cromosoma X offre protezione contro la malattia di Alzheimer
Study Suggests Second X Chromosome Offers Protection Against Alzheimer’s Disease / Lo studio suggerisce che il secondo cromosoma X offre protezione contro la malattia di Alzheimer
Segnalato dal Dott. Giuseppe Cotellessa / Reported by Dr. Giuseppe Cotellessa
Women with Alzheimer's live longer than men with the disease, and scientists at UC San Francisco now have evidence from research in both humans and mice that this is because they have genetic protection from the ravages of the disease.
By virtue of having a second X chromosome, women get two "doses" of a protective protein from a gene that only exists on this female sex chromosome. Some people, both male and female, have an especially potent variant of this gene, which is called KDM6A, that gives them even more protection. But, because of the way sex chromosomes work--women have two X's, but men only have one--women have two copies of this gene churning out the protective protein.
The new study offers a first look at how sex chromosomes affect vulnerability to Alzheimer's. And it helps explain why women survive longer and with less severe symptoms than men during early stages of the disease, even when they have comparable levels of toxic Alzheimer's proteins in their brains.
Because they live longer, women are more likely than men to get Alzheimer’s Disease. Nevertheless, a new study suggests that women may carry genetic protection from age-related cognitive decline on their second X chromosome. / Poiché vivono più a lungo, le donne hanno maggiori probabilità degli uomini di contrarre la malattia di Alzheimer. Tuttavia, un nuovo studio suggerisce che le donne possono portare protezione genetica dal declino cognitivo legato all'età sul loro secondo cromosoma X. Credit: UC San Francisco.
"This finding challenges a long-standing dogma that women are more vulnerable to Alzheimer's," said Dena Dubal, MD, PhD, associate professor of neurology at UCSF and senior author of the study, published August 26, 2020, in Science Translational Medicine. Dubal is the David Coulter Endowed Chair in Aging and Neurodegenerative Disease, and a member of the UCSF Weill Institute for Neurosciences. "More women than men have Alzheimer's because they survive to older ages, when risk is highest. But they also survive with the disease for longer."
While much of a female's second X chromosome is "silenced" by an outer layer of non-coding RNA, a small number of genes escape this process, in both mice and humans, giving females twice the dose of the proteins coded for by those genes. The researchers zeroed in on one of these active genes, KDM6A, which is already known to be involved in learning and cognition: when this gene malfunctions, it causes Kabuki syndrome, characterized by developmental delay and mild to severe intellectual disability.
Combing through public databases of gene expression studies, the scientists discovered an especially active variant of KDM6A that is carried by about 13 percent of women and 7 percent of men around the world. Because women have two X chromosomes, they have a greater chance of carrying at least one copy of this variant, and some women carry two copies.
When the scientists looked at several long-term studies of older people, many of whom already had mild cognitive impairment, they could see that women with one copy--or even better, two copies--of the variant appeared to progress more slowly toward Alzheimer's. It's not yet clear if the same holds true for men who carry the variant on their X chromosome, since there may have been too few of them in the study to see any effects.
Little is known about the ways that genetics drive differences in how diseases affect men and women, said Jennifer Yokoyama, PhD, an associate professor of neurology at the UCSF Memory and Aging Center and member of the Weill Institute, who analyzed the KDM6A variant in the new study. "Because the X and Y chromosomes are hard to compare to one another, the big genome-wide association studies have all been done on non-sex chromosomes," Yokoyama said. "Perhaps our study will highlight the fact that there could be something pretty interesting on the X chromosome after all."
The gene expression studies showed that women in general had more KDM6A protein in their brains than men. They also showed that people with Alzheimer's had more of the protein in brain regions that get damaged early in the disease. The researchers theorized that neurons in these regions may produce more of the protein to protect against the disease, although the data they analyzed could only identify associations, and not prove causes.
To get closer to this causal question, the scientists performed experiments in mice. First, they looked inside the brains of female mice and confirmed that both copies of Kdm6a were actively transcribing RNA to make protein. Female mice had significantly higher levels of this protein in a brain region called the hippocampus, which is critical to learning and memory and gets damaged early in Alzheimer's.
Then they bred mice which model human Alzheimer's by producing toxic amyloid beta in their brains, so their male offspring produced amyloid and also carried two X chromosomes like females.
With a second X chromosome, the male mice did better on cognitive tests, and they also lived longer, despite the toxic proteins in their brains. To be sure it was the second X that provided protection, rather than the absence of a Y chromosome, scientists deleted the second X from female Alzheimer's mice. And just like males, these female mice were more cognitively impaired and died faster.
In further tests, when the scientists exposed neurons from male and female mouse brains to increasing doses of amyloid beta, the male neurons died faster. But this difference was eliminated when the scientists used a gene editing technique to reduce Kdm6a protein levels in the neurons from females' brains and increased it in the neurons from male mouse brains.
The researchers built on these findings by increasing Kdm6a in a region of the hippocampus called the dentate gyrus, which is involved in spatial learning and memory, in male Alzheimer's mice. One month later, the male mice had as much of the gene's protein in that brain region as the female mice. These males also did significantly better on tests of spatial memory than male mice without the added Kdm6a.
"Our study reveals a new role for sex chromosomes," Dubal said. "This protective mechanism on the X chromosome opens the possibility that we could increase resilience to Alzheimer's and other neurodegenerative disorders by boosting Kdm6a or other X factors in both men and women."
ITALIANO
Le donne con Alzheimer vivono più a lungo degli uomini con la malattia e gli scienziati della UC San Francisco hanno ora prove dalla ricerca su esseri umani e topi che ciò è dovuto al fatto che hanno una protezione genetica dalle devastazioni della malattia.
In virtù di avere un secondo cromosoma X, le donne ricevono due "dosi" di una proteina protettiva da un gene che esiste solo su questo cromosoma sessuale femminile. Alcune persone, sia maschi che femmine, hanno una variante particolarmente potente di questo gene, che si chiama KDM6A, che dà loro ancora più protezione. Ma, a causa del modo in cui funzionano i cromosomi sessuali - le donne hanno due X, ma gli uomini ne hanno solo una - le donne hanno due copie di questo gene che produce la proteina protettiva.
Il nuovo studio offre un primo sguardo su come i cromosomi sessuali influenzano la vulnerabilità all'Alzheimer. E aiuta a spiegare perché le donne sopravvivono più a lungo e con sintomi meno gravi rispetto agli uomini durante le prime fasi della malattia, anche quando hanno livelli comparabili di proteine tossiche di Alzheimer nel cervello.
"Questa scoperta sfida un dogma di vecchia data secondo cui le donne sono più vulnerabili all'Alzheimer", ha detto Dena Dubal, MD, PhD, professore associato di neurologia presso UCSF e autore senior dello studio, pubblicato il 26 agosto 2020 su Science Translational Medicine. Dubal è la David Coulter Endowed Chair in Aging and Neurodegenerative Disease, e membro dell'UCSF Weill Institute for Neurosciences. "Più donne che uomini hanno l'Alzheimer perché sopravvivono in età avanzata, quando il rischio è più alto. Ma sopravvivono anche con la malattia più a lungo".
Mentre gran parte del secondo cromosoma X di una femmina viene "messo a tacere" da uno strato esterno di RNA non codificante, un piccolo numero di geni sfugge a questo processo, sia nei topi che negli esseri umani, dando alle femmine il doppio della dose delle proteine codificate da quei geni . I ricercatori si sono concentrati su uno di questi geni attivi, KDM6A, che è già noto per essere coinvolto nell'apprendimento e nella cognizione: quando questo gene non funziona, provoca la sindrome di Kabuki, caratterizzata da ritardo dello sviluppo e disabilità intellettiva da lieve a grave.
Analizzando i database pubblici degli studi sull'espressione genica, gli scienziati hanno scoperto una variante particolarmente attiva di KDM6A che è trasportata da circa il 13% delle donne e il 7% degli uomini in tutto il mondo. Poiché le donne hanno due cromosomi X, hanno maggiori possibilità di portare almeno una copia di questa variante e alcune donne ne portano due copie.
Quando gli scienziati hanno esaminato diversi studi a lungo termine su persone anziane, molte delle quali avevano già un lieve deterioramento cognitivo, hanno potuto vedere che le donne con una copia - o meglio, due copie - della variante sembravano progredire più lentamente verso Alzheimer. Non è ancora chiaro se lo stesso valga per gli uomini che portano la variante sul loro cromosoma X, dal momento che potrebbero essere stati troppo pochi nello studio per vedere eventuali effetti.
Poco si sa sui modi in cui la genetica determina le differenze nel modo in cui le malattie colpiscono uomini e donne, ha affermato Jennifer Yokoyama, PhD, professore associato di neurologia presso l'UCSF Memory and Aging Center e membro del Weill Institute, che ha analizzato la variante KDM6A nel nuovo studio. "Poiché i cromosomi X e Y sono difficili da confrontare tra loro, i grandi studi di associazione a livello di genoma sono stati tutti condotti su cromosomi non sessuali", ha detto Yokoyama. "Forse il nostro studio metterà in evidenza il fatto che potrebbe esserci qualcosa di piuttosto interessante sul cromosoma X, dopotutto."
Gli studi sull'espressione genica hanno mostrato che le donne in generale avevano più proteina KDM6A nel cervello rispetto agli uomini. Hanno anche dimostrato che le persone con Alzheimer avevano più proteine nelle regioni del cervello che vengono danneggiate all'inizio della malattia. I ricercatori hanno teorizzato che i neuroni in queste regioni possono produrre più proteine per proteggersi dalla malattia, sebbene i dati analizzati possano solo identificare le associazioni e non provare le cause.
Per avvicinarsi a questa domanda causale, gli scienziati hanno eseguito esperimenti sui topi. In primo luogo, hanno esaminato il cervello di topi femmine e hanno confermato che entrambe le copie di Kdm6a trascrivono attivamente l'RNA per produrre proteine. Le femmine di topo avevano livelli significativamente più alti di questa proteina in una regione del cervello chiamata ippocampo, che è fondamentale per l'apprendimento e la memoria e viene danneggiata presto nell'Alzheimer.
Quindi hanno allevato topi che modellano l'Alzheimer umano producendo beta amiloide tossica nel cervello, quindi la loro prole maschio ha prodotto amiloide e portava anche due cromosomi X come le femmine.
Con un secondo cromosoma X, i topi maschi hanno ottenuto risultati migliori nei test cognitivi e hanno anche vissuto più a lungo, nonostante le proteine tossiche nel loro cervello. Per essere sicuri che fosse la seconda X a fornire protezione, piuttosto che l'assenza di un cromosoma Y, gli scienziati hanno eliminato la seconda X dai topi femmine di Alzheimer. E proprio come i maschi, queste femmine di topo erano più compromesse dal punto di vista cognitivo e morivano più velocemente.
In ulteriori test, quando gli scienziati hanno esposto i neuroni del cervello di topo maschio e femmina a dosi crescenti di beta amiloide, i neuroni maschili sono morti più velocemente. Ma questa differenza è stata eliminata quando gli scienziati hanno utilizzato una tecnica di modifica genetica per ridurre i livelli di proteina Kdm6a nei neuroni del cervello femminile e aumentarli nei neuroni del cervello dei topi maschi.
I ricercatori si sono basati su questi risultati aumentando Kdm6a in una regione dell'ippocampo chiamata giro dentato, che è coinvolta nell'apprendimento spaziale e nella memoria, nei topi maschi di Alzheimer. Un mese dopo, i topi maschi avevano la stessa quantità di proteine del gene in quella regione del cervello quanto le femmine. Questi maschi hanno anche ottenuto risultati significativamente migliori nei test di memoria spaziale rispetto ai topi maschi senza l'aggiunta di Kdm6a.
"Il nostro studio rivela un nuovo ruolo per i cromosomi sessuali", ha detto Dubal. "Questo meccanismo protettivo sul cromosoma X apre la possibilità che potremmo aumentare la resilienza all'Alzheimer e ad altri disturbi neurodegenerativi aumentando Kdm6a o altri fattori X sia negli uomini che nelle donne".
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