Advances in the diagnosis and treatment of disseminated intravascular coagulation in haematological malignancies / Progressi nella diagnosi e nel trattamento della coagulazione intravascolare disseminata nelle neoplasie ematologiche
Advances in the diagnosis and treatment of disseminated intravascular coagulation in haematological malignancies / Progressi nella diagnosi e nel trattamento della coagulazione intravascolare disseminata nelle neoplasie ematologiche
Haematological malignancies, including acute leukaemia and
non-Hodgkin lymphoma, are one of the underlying diseases that frequently cause
disseminated intravascular coagulation (DIC), an acquired thrombotic disorder.
Concomitant DIC is associated with the severity of the underlying disease and
poor prognosis. The Japanese Society on Thrombosis and Hemostasis released the
new DIC diagnostic criteria in 2017. This criteria include coagulation markers
such as soluble fibrin and the thrombin-antithrombin complex to more accurately
evaluate the hypercoagulable state in patients. Among several groups of
anticoagulants available, recombinant human soluble thrombomodulin is most frequently
used to treat DIC caused by haematological malignancies in Japan. DIC is
remitted in parallel with the improvement of the underlying haematological
diseases; thus, there is room for debate regarding whether the treatment of DIC
would improve the prognosis of patients. Haematopoietic stem cell
transplantation as well as the recently introduced chimeric antigen receptor
(CAR)-T-cell therapy are innovative therapies to produce a cure in a subset of
patients with haematological malignancies. However, coagulopathy frequently
occurs after these therapies, which limits the success of the treatment. For
example, DIC is noted in approximately 50% of patients after CAT-T-cell therapy
in conjunction with cytokine release syndrome. Hematopoietic stem cell transplantation
(HSCT) causes endotheliitis, which triggers coagulopathy and the development of
potentially lethal complications, such as sinusoidal obstruction
syndrome/veno-occlusive disease and transplant-associated thrombotic
microangiopathy. This review article describes the pathogenesis, clinical
manifestation, diagnosis, and treatment of DIC caused by haematological
malignancies, CAR-T-cell therapy, and HSCT.
Disseminated intravascular coagulation results from an
abnormal, excessive generation of thrombin and fibrin in the circulating blood.
During the process, increased platelet aggregation and consumption of clotting
factors occur. A slowly evolving disseminated intravascular coagulation (in
weeks or months; chronic disseminated intravascular coagulation) mainly causes
venous thrombotic and embolic manifestations; rapidly progressing disseminated
intravascular coagulation (in hours or days; acute disseminated intravascular
coagulation) mainly causes bleeding. Acute disseminated intravascular
coagulation is diagnosed by demonstrating thrombocytopenia, prolongation of
partial thromboplastin time and prothrombin time, increased plasma levels of
d-dimer (or other fibrin degradation products), and decreased plasma fibrinogen
levels. Treatment involves correcting the underlying cause and replacing
platelets, clotting factors (with fresh concentrated plasma), and fibrinogen
(with cryoprecipitate) to control severe bleeding. Heparin is used as therapy
(or prophylaxis) in patients with chronic disseminated intravascular
coagulation who have (or are at risk of) venous thromboembolism.
Etiology
Disseminated intravascular coagulation usually depends on
blood exposure to tissue factor, which initiates the coagulation cascade.
Furthermore, the fibrinolytic pathway is activated during disseminated
intravascular coagulation (see figure Fibrinolytic pathway). The stimulation of
endothelial cells by cytokines and the disturbances of the microvascular blood
flow cause the release of the tissue plasminogen activator by the endothelial
cells. Both tissue plasminogen activator and plasminogen bind to fibrin
polymers, and plasmin (generated by the cleavage of plasminogen caused by
tissue plasminogen activator) cleaves fibrin into D-dimers and other fibrin
degradation products. Disseminated intravascular coagulation can therefore
cause both thrombosis and haemorrhage.
Disseminated intravascular coagulation most often occurs in
the following clinical circumstances:
Obstetric complications (eg, abruptio placentae,
saline-induced therapeutic abortion, retention of dead fetus or products of
conception, amniotic fluid embolism): Placental tissue with tissue factor
activity enters or is exposed to maternal circulation
Infection, particularly with Gram-negative microorganisms:
Gram-negative endotoxin causes the generation or exposure of tissue factor in
phagocytic, endothelial and tissue cells.
Tumors, particularly mucosecerning adenocarcinomas of the
pancreas, adenocarcinomas of the prostate, and acute promyelocytic leukemia:
tumor cells express or release tissue factor.
Shock caused by any condition resulting in ischemic tissue
damage and tissue factor release.
Less frequent causes of disseminated intravascular coagulation
are
Severe tissue damage from head trauma, burns, cold injuries,
or gunshot wounds
Complications of prostate surgery that allow prostate
material with tissue factor activity (together with plasminogen activators) to
access the circulation
Enzymes that in certain snake venoms enter the circulation,
activate one or more clotting factors, and generate thrombin or directly
convert fibrinogen into fibrin
Deep intravascular haemolysis
Aortic aneurysms or cavernous hemangiomas (Kasabach-Merritt
syndrome) associated with damage to the vessel wall and areas of blood stasis
Slowly progressing disseminated intravascular coagulation is
typically caused by cancer, aneurysms, or cavernous angiomas.
Pathophysiology
Chronic disseminated intravascular coagulation primarily
causes venous thromboembolic manifestations (eg, deep vein thrombosis,
pulmonary embolism), although vegetations on heart valves may occasionally be
present; abnormal bleeding is rare.
In contrast, rapidly progressing acute disseminated
intravascular coagulation is more severe, causing thrombocytopenia, depletion
of plasma coagulation factors and fibrinogen, and bleeding. Bleeding associated
with microvascular thrombosis can cause dysfunction and insufficiency in
multiple districts resulting in a state of multiorgan failure. Delayed
dissolution of fibrin polymers by fibrinolysis can lead to mechanical breakdown
of red blood cells, producing schistocytes and mild intravascular hemolysis.
Symptomatology
Symptoms of venous thrombosis and / or symptoms of pulmonary
embolism may be present in chronic slowly progressive disseminated
intravascular coagulation.
In acute disseminated intravascular coagulation, puncture
sites (eg, venous access or arterial puncture) bleed persistently, bruising
occurs at parenteral injection sites, and major gastrointestinal bleeding can
occur.
Diagnosis
Platelet count, prothrombin time, partial thromboplastin
time, plasma fibrinogen and plasma d-dimer
Disseminated intravascular coagulation should be suspected
in patients with unexplained bleeding or venous thromboembolism, especially in
the presence of a predisposing condition. If disseminated intravascular
coagulation is suspected, platelet count, prothrombin time, partial
thromboplastin time, plasma levels of fibrinogen and d-dimer (an index of
generation and degradation of fibrin polymers in vivo) should be evaluated.
Slowly evolving disseminated intravascular coagulation
Slowly evolving disseminated intravascular coagulation
produces
Mild thrombocytopenia
Normal or minimally prolonged prothrombin time (results are
usually reported as international normalized ratio [INR]) and partial
thromboplastin time
Normal or moderately reduced fibrinogen level
Increased plasma d-dimer level
Since various diseases stimulate an increase in the
synthesis of fibrinogen as an index of inflammation, in these cases, in order
to diagnose disseminated intravascular coagulation, the finding of a decreased
level of fibrinogen in 2 consecutive measurements can be helpful. In chronic
disseminated intravascular coagulation, partial thromboplastin time values
may actually be shorter than normal, possibly due to the presence of
activated coagulation factors in the plasma.
Rapidly evolving disseminated intravascular coagulation
Rapidly evolving disseminated intravascular coagulation
determines
More severe thrombocytopenia
Prothrombin time and partial thromboplastin time longer
Rapid decrease in plasma fibrinogen level
Increased plasma level of D-dimer
Sometimes it may be useful to obtain the factor VIII level
to differentiate acute disseminated intravascular coagulation from significant
hepatic necrosis, which can produce similar abnormalities in coagulation
studies. The level of factor VIII is elevated in hepatic necrosis, because
factor VIII is synthesized in hepatic endothelial cells and is released in the
process of cytonecrosis; factor VIII on the other hand is reduced in
disseminated intravascular coagulation due to the synthesis, induced by thrombin,
of activated protein C, which lyses the active form of factor VIII.
Treatment
Treatment of the cause
Possibly replacement therapy (eg, platelets,
cryoprecipitate, fresh frozen plasma)
Sometimes heparin
The priority is immediate correction of the cause (eg,
treatment with broad-spectrum antibiotics if Gram-negative sepsis is suspected,
evacuation of the uterus in placental abruption). If treatment is effective,
disseminated intravascular coagulation must regress rapidly.
Severe bleeding
If bleeding is severe or in a critical location (eg, brain,
gastrointestinal tract), or if there is an urgent need for surgery, then add-on
replacement therapy is indicated. Replacement therapy can consist of
Platelet concentrates to correct thrombocytopenia (in case
of rapid decline in platelet or platelet count <10 000 to 20 000 / mL)
Cryoprecipitate to replace fibrinogen (and factor VIII) if
the fibrinogen level is falling rapidly or is <100 mg / dL.
Fresh frozen plasma to increase levels of other coagulation
factors and natural anticoagulants (antithrombin, C, S and Z proteins)
The efficacy of antithrombin concentrate infusion in severe
and rapidly evolving disseminated intravascular coagulation has not yet been
elucidated. Volume replenishment when hypotension is present is essential to
stop disseminated intravascular coagulation.
Slowly evolving disseminated intravascular coagulation
Heparin is useful in the treatment of slowly evolving
disseminated intravascular coagulation with venous thrombosis or pulmonary embolism.
Heparin is usually not indicated in rapidly evolving disseminated vascular
coagulation at risk of bleeding or with obvious bleeding. An exception exists
for women with stillbirth in utero and ongoing disseminated intravascular
coagulation with a progressive reduction of platelets, fibrinogen, and
coagulation factors. In these latter patients heparin is administered for days
to control disseminated intravascular coagulation, increase fibrinogen and
platelet levels and reduce excessive consumption of clotting factors. The
heparin is then suspended and the uterine evacuation proceeds.
In disseminated intravascular coagulation, coagulation is
usually activated when the blood is exposed to the tissue factor. In addition
to coagulation, the fibrinolytic pathway is also activated.
Disseminated intravascular coagulation usually begins
rapidly and causes bleeding and microvascular occlusion, leading to organ
failure.
Disseminated intravascular coagulation sometimes begins
slowly and causes thromboembolic phenomena rather than bleeding.
Severe rapidly evolving disseminated intravascular
coagulation
uction causes severe thrombocytopenia, excessive
prolongation of prothrombin time and partial thromboplastin time, rapid drop in
plasma fibrinogen levels, and elevated plasma d-dimer levels.
The priority is the immediate correction of the cause;
severe bleeding may also require replacement therapy with platelets,
cryoprecipitate (containing fibrinogen), and fresh frozen plasma (containing
other clotting factors).
Heparin is useful in slow-onset disseminated intravascular
coagulation but rarely in rapid-onset disseminated intravascular coagulation
(except in women with a retained stillbirth).
ITALIANO
Le neoplasie ematologiche, inclusa la leucemia acuta e il
linfoma non Hodgkin, sono una delle malattie sottostanti che spesso causano la
coagulazione intravascolare disseminata (CID), una malattia trombotica
acquisita. La DIC concomitante è associata alla gravità della malattia
sottostante e alla prognosi infausta. La Japanese Society on Thrombosis and
Hemostasis ha rilasciato i nuovi criteri diagnostici DIC nel 2017. Questi
criteri includono marcatori della coagulazione come la fibrina solubile e il
complesso trombina-antitrombina per valutare più accuratamente lo stato di
ipercoagulabilità nei pazienti. Tra i diversi gruppi di anticoagulanti
disponibili, la trombomodulina umana solubile ricombinante è più frequentemente
utilizzata per il trattamento della CID causata da neoplasie ematologiche in
Giappone. La DIC viene rimessa parallelamente al miglioramento delle malattie
ematologiche sottostanti; quindi, c'è spazio per il dibattito riguardo al fatto
che il trattamento della CID possa migliorare la prognosi dei pazienti. Il
trapianto di cellule staminali ematopoietiche e la terapia con cellule T del
recettore chimerico dell'antigene (CAR) di recente introduzione sono terapie
innovative per produrre una cura in un sottogruppo di pazienti con neoplasie
ematologiche. Tuttavia, la coagulopatia si verifica frequentemente dopo queste
terapie, il che limita il successo del trattamento. Ad esempio, la DIC si
osserva in circa il 50% dei pazienti dopo la terapia con cellule T-CAT in
combinazione con la sindrome da rilascio di citochine. Il trapianto di cellule
staminali ematopoietiche (HSCT) causa endoteliite, che innesca la coagulopatia
e lo sviluppo di complicanze potenzialmente letali, come la sindrome da
ostruzione sinusoidale / malattia veno-occlusiva e microangiopatia trombotica
associata al trapianto. Questo articolo di revisione descrive la patogenesi, la
manifestazione clinica, la diagnosi e il trattamento della DIC causata da
neoplasie ematologiche, terapia con cellule CAR-T e HSCT.
La coagulazione intravascolare disseminata deriva da
un'anomala, eccessiva generazione di trombina e fibrina nel sangue circolante.
Durante il processo si verificano aumento dell'aggregazione piastrinica e
consumo dei fattori della coagulazione. Una coagulazione intravascolare
disseminata che evolve lentamente (in settimane o mesi; coagulazione
intravascolare disseminata cronica) causa principalmente manifestazioni
trombotiche ed emboliche a livello venoso; una coagulazione intravascolare
disseminata che evolve rapidamente (in ore o giorni; coagulazione
intravascolare disseminata acuta) causa principalmente sanguinamento. La
coagulazione intravascolare disseminata acuta è diagnosticata dimostrando
trombocitopenia, prolungamento di tempo di tromboplastina parziale e tempo di
protrombina, aumento dei livelli plasmatici del d-dimero (o altri prodotti
della degradazione della fibrina) e riduzione dei livelli di fibrinogeno
plasmatico. Il trattamento prevede la correzione della causa scatenante e la
sostituzione di piastrine, fattori della coagulazione (con plasma fresco
concentrato) e fibrinogeno (con crioprecipitato) allo scopo di controllare il
grave sanguinamento. L'eparina è usata come terapia (o come profilassi) in
pazienti con coagulazione intravascolare disseminata cronica che presentano (o
sono a rischio di) tromboembolismo venoso.
Eziologia
La coagulazione intravascolare disseminata di solito dipende
dall'esposizione nel sangue di fattore tissutale, che dà inizio alla cascata
coagulativa. Inoltre, la via fibrinolitica si attiva in corso di coagulazione
intravascolare disseminata (vedi figura Via fibrinolitica). La stimolazione
delle cellule endoteliali da parte di citochine e le perturbazioni del flusso
sanguigno microvascolare provocano il rilascio dell'attivatore tissutale del
plasminogeno da parte delle cellule endoteliali. Sia l'attivatore tissutale del
plasminogeno che il plasminogeno si legano ai polimeri di fibrina, e la
plasmina (generata dal clivaggio del plasminogeno causato dall'attivatore tissutale
del plasminogeno) scinde la fibrina in D-dimeri e altri prodotti di
degradazione della fibrina. La coagulazione intravascolare disseminata può
causare, quindi, sia trombosi che emorragia.
La coagulazione intravascolare disseminata avviene il più
delle volte nelle seguenti circostanze cliniche:
Complicanze ostetriche (p. es., abruptio placentae, aborto
terapeutico indotto con soluzione fisiologica, ritenzione di feto morto o di
prodotti del concepimento, embolia di liquido amniotico): tessuto placentare
con attività di fattore tissutale entra nella circolazione materna o viene
esposto a essa
Infezione, particolarmente da microrganismi Gram-negativi:
l'endotossina dei Gram-negativi causa la generazione o l'esposizione di fattore
tissutale in cellule fagocitarie, endoteliali e tissutali.
I tumori, in particolare gli adenocarcinomi mucosecernenti
del pancreas, gli adenocarcinomi della prostata, e la leucemia promielocitica
acuta: le cellule tumorali esprimono o rilasciano fattore tissutale.
Shock causato da qualsiasi condizione che reca danno
ischemico tissutale e rilascio di fattore tissutale.
Cause meno frequenti di coagulazione intravascolare
disseminata sono
Gravi danni ai tessuti a causa di trauma cranico, ustioni,
lesioni da freddo, o ferite da arma da fuoco
Complicanze della chirurgia della prostata che permettono al
materiale prostatico con attività di fattore tissutale (insieme agli attivatori
del plasminogeno) di accedere alla circolazione
Gli enzimi che in certi veleni di serpente entrano nella circolazione,
attivano uno o più fattori della coagulazione, e generano trombina o convertono
direttamente il fibrinogeno in fibrina
Emolisi intravascolare profonda
Aneurismi aortici o emangiomi cavernosi (sindrome
Kasabach-Merritt) associati a danni della parete vasale e ad aree di stasi
sanguigna
La coagulazione intravascolare disseminata a lenta
evoluzione è tipicamente provocata da cancro, aneurismi o angiomi cavernosi.
Fisiopatologia
Una coagulazione intravascolare disseminata cronica causa
principalmente manifestazioni tromboemboliche venose (p. es., trombosi venosa
profonda,embolia polmonare), benché occasionalmente possono essere presenti
vegetazioni sulle valvole cardiache; il sanguinamento anomalo è raro.
Per contro, la coagulazione intravascolare disseminata acuta
a evoluzione rapida, è più grave, causa trombocitopenia, deplezione dei fattori
plasmatici della coagulazione e del fibrinogeno, e sanguinamento. Il
sanguinamento associato a trombosi microvascolare può causare disfunzione e
insufficienza in molteplici distretti determinando uno stato di insufficienza
multiorgano. La ritardata dissoluzione dei polimeri di fibrina da parte della
fibrinolisi può portare a rottura meccanica dei globuli rossi, producendo
schistociti e lieve emolisi intravascolare.
Sintomatologia
Nella coagulazione intravascolare disseminata cronica
lentamente progressiva possono essere presenti sintomi di trombosi venosa e/o
sintomi di embolia polmonare.
Nella coagulazione intravascolare disseminata acuta i siti
di puntura (p. es., accessi venosi o punture arteriose) sanguinano
persistentemente, si formano ecchimosi nelle sedi di iniezioni parenterali e
possono verificarsi importanti sanguinamenti gastrointestinali.
Diagnosi
Conta piastrinica, tempo di protrombina, tempo di
tromboplastina parziale, fibrinogeno plasmatico e d-dimero plasmatico
La coagulazione intravascolare disseminata va sospettata in
pazienti con sanguinamento o tromboembolismo venoso non spiegati, soprattutto
in presenza di una condizione predisponente. Se si sospetta una coagulazione
intravascolare disseminata, bisogna valutare conta piastrinica, tempo di
protrombina, tempo di tromboplastina parziale, livelli plasmatici di
fibrinogeno e di d-dimero (un indice di generazione e degradazione dei polimeri
di fibrina in vivo).
Coagulazione intravascolare disseminata a lenta evoluzione
La coagulazione intravascolare disseminata a lenta
evoluzione produce
Trombocitopenia lieve
Tempo di protrombina normale o minimamente prolungato (i
risultati sono in genere riportati come rapporto internazionale normalizzato
[INR]) e tempo di tromboplastina parziale
Livello di fibrinogeno normale o moderatamente ridotto
Aumento del livello di d-dimero plasmatico
Poiché varie malattie stimolano un aumento della sintesi di
fibrinogeno come indice di flogosi, in questi casi per porre diagnosi di
coagulazione intravascolare disseminata può essere d'aiuto il riscontro di un
livello di fibrinogeno in diminuzione in 2 misurazioni consecutive. Nella
coagulazione intravascolare disseminata cronica i valori di tempo di
tromboplastina parziale effettivamente possono essere più brevi del normale,
probabilmente a causa della presenza nel plasma di fattori della coagulazione attivati.
Coagulazione intravascolare disseminata in rapida evoluzione
La coagulazione intravascolare disseminata in rapida
evoluzione determina
Trombocitopenia più grave
Tempo di protrombina e tempo di tromboplastina parziale più
prolungati
Decremento rapido del livello del fibrinogeno plasmatico
Aumento del livello plasmatico del D-dimero
Talvolta può essere utile ottenere il livello di fattore
VIII per differenziare una coagulazione intravascolare disseminata acuta da una
necrosi epatica significativa, che può produrre anomalie simili negli studi
della coagulazione. Il livello di fattore VIII è elevato nella necrosi epatica,
perché il fattore VIII è sintetizzato nelle cellule epatiche endoteliali e
viene rilasciato nel processo di citonecrosi; il fattore VIII invece è ridotto
nella coagulazione intravascolare disseminata a causa della sintesi, indotta
dalla trombina, di proteina C attivata, che lisa la forma attiva del fattore
VIII.
Trattamento
Trattamento della causa
Possibilmente terapia sostitutiva (p. es., piastrine,
crioprecipitato, plasma fresco congelato)
A volte, eparina
La priorità è la correzione immediata della causa (p. es.,
trattamento con antibiotici ad ampio spettro se si sospetta sepsi da
Gram-negativi, evacuazione dell'utero nel distacco di placenta). Se il
trattamento è efficace, la coagulazione intravascolare disseminata deve
regredire rapidamente.
Sanguinamento grave
Se l'emorragia è grave o è localizzata in una posizione
critica (p. es., cervello, tratto gastrointestinale), o se vi è un urgente
bisogno di un intervento chirurgico, allora la terapia sostitutiva aggiuntiva è
indicata. La terapia sostitutiva può essere costituita da
Concentrati piastrinici per correggere la trombocitopenia
(in caso di rapido declino nella conta piastrinica o piastrine < 10 000 a 20
000/mL)
Crioprecipitato per sostituire fibrinogeno (e fattore VIII)
se il livello di fibrinogeno sta diminuendo rapidamente o è < 100 mg/dL.
Plasma fresco congelato per aumentare i livelli di altri
fattori della coagulazione e anticoagulanti naturali (antitrombina, proteine C,
S e Z)
Non è ancora stata chiarita l'efficacia dell'infusione di
concentrati di antitrombina nella coagulazione intravascolare disseminata grave
e in rapida evoluzione. La reintegrazione del volume quando è presente
l'ipotensione è essenziale per arrestare la coagulazione intravascolare
disseminata.
Coagulazione intravascolare disseminata a lenta evoluzione
L'eparina è utile nel trattamento della coagulazione
intravascolare disseminata a lenta evoluzione con trombosi venosa o embolia
polmonare. L'eparina di solito non è indicata nella coagulazione vascolare
disseminata in rapida evoluzione a rischio di sanguinamento o con sanguinamento
evidente. Un'eccezione esiste per le donne con ritenzione di feto morto in
utero e coagulazione intravascolare disseminata in corso con una progressiva
riduzione di piastrine, fibrinogeno e fattori della coagulazione. In questi
ultimi pazienti si somministra eparina per giorni con lo scopo di controllare
la coagulazione intravascolare disseminata, aumentare i livelli di fibrinogeno
e piastrine e ridurre l'eccessivo consumo di fattori della coagulazione.
L'eparina viene quindi sospesa e si procede con l'evacuazione uterina.
Nella coagulazione intravascolare disseminata, la
coagulazione viene solitamente attivata quando il sangue è esposto al fattore
tissutale. In aggiunta con la coagulazione, anche la via fibrinolitica è
attivata.
La coagulazione intravascolare disseminata di solito inizia
rapidamente e provoca sanguinamento e occlusione microvascolare, portando a
insufficienza d'organo.
La coagulazione intravascolare disseminata qualche volta
inizia lentamente e provoca fenomeni tromboembolici, piuttosto che
sanguinamento.
Una grave coagulazione intravascolare disseminata a veloce
evol
uzione causa una severa trombocitopenia, eccessivo
prolungamento del tempo di protrombina e del tempo di tromboplastina parziale,
rapida discesa dei livelli plasmatici di fibrinogeno ed elevati livelli
plasmatici di d-dimero.
La priorità è la correzione immediata della causa; il
sanguinamento grave può anche richiedere una terapia sostitutiva con piastrine,
crioprecipitato (contenente fibrinogeno), e plasma fresco congelato (contenente
altri fattori di coagulazione).
L'eparina è utile nella coagulazione intravascolare
disseminata a lenta insorgenza ma raramente nella coagulazione intravascolare
disseminata a rapida insorgenza (tranne nelle donne con un feto morto
mantenuto).
Da:
https://link.springer.com/article/10.1007/s12185-020-02992-w
https://www.msdmanuals.com/it/professionale/ematologia-e-oncologia/malattie-dell-emostasi/coagulazione-intravascolare-disseminata
Commenti
Posta un commento