Atomic Structure of Alzheimer’s Amyloid Protein Reveals New Toxicity Mechanism / La struttura atomica della proteina amiloide dell'Alzheimer rivela un nuovo meccanismo di tossicità

Atomic Structure of Alzheimer’s Amyloid Protein Reveals New Toxicity Mechanism / La struttura atomica della proteina amiloide dell'Alzheimer rivela un nuovo meccanismo di tossicità

Segnalato dal Dott. Giuseppe Cotellessa /   Reported by Dr. Giuseppe Cotellessa

The amyloid precursor protein (APP) is inserted into the cell membrane of neurons. After sequential cleavage by β- and ?-secretases, the Aβ protein (in green) is released. The membrane oligomers are formed by 4 or 8 copies of the Aβ protein. The physicochemical properties of the edges of these oligomers form a path for passage of water and ions (in red) through the membrane, thus disrupting ion cell homeostasis. / La proteina precursore dell'amiloide (APP) viene inserita nella membrana cellulare dei neuroni. Dopo la scissione sequenziale da parte delle β- e? -Secretasi, viene rilasciata la proteina Aβ (in verde). Gli oligomeri di membrana sono formati da 4 o 8 copie della proteina Aβ. Le proprietà fisico-chimiche dei bordi di questi oligomeri formano un percorso per il passaggio di acqua e ioni (in rosso) attraverso la membrana, interrompendo così l'omeostasi delle cellule ioniche. Source:Benjamin Bardiaux.

Amyloid-beta (Aβ) accumulation in the brain is proposed to be an early toxic event in the pathogenesis of Alzheimer’s disease (AD). Although there have been many studies done, there is great controversy in establishing the exact Aβ form responsible for neurotoxicity in AD. Now researchers have revealed for the first time the atomic structure of Aβ protein assemblies.

Their study, “Aβ(1-42) tetramer and octamer structures reveal edge conductivity pores as a mechanism for membrane damage,” is published in Nature Communications and led by Natàlia Carulla, Institute For Research In Biomedicine (IRB) Barcelona Alumni, former group leader at the Institut Européen de Chimie et Biologie (IECB) in Bordeaux, and current project manager at Grup CIEF.

The discovery of this structure reveals a new mechanism of toxicity for these assemblies, revealing their capacity to disrupt the neuronal membrane, allowing water and ions to pass through it, and causing the death of these cells.

“Knowing the features that characterize these protein ensembles, such as the number of molecules that make them and the shape they adopt, is crucial to design effective therapeutic strategies that target the forms of Aβ ensembles responsible for the neurotoxicity in AD,” Carulla noted.

The team of researchers first studied the Aβ protein in vitro to ensure stable Aβ forms of uniform composition and shape. Then they studied their structure and mode of neurotoxicity, establishing a 3D arrangement of all the atoms making up the Aβ ensemble.

“Formation of Aβ oligomer pores in the membrane of neurons has been proposed to explain neurotoxicity in AD. Here, we present the three-dimensional structure of an Aβ oligomer formed in a membrane mimicking environment, namely an Aβ(1-42) tetramer, which comprises a six-stranded β-sheet core. The two faces of the β-sheet core are hydrophobic and surrounded by the membrane-mimicking environment while the edges are hydrophilic and solvent-exposed…These studies revealed a mechanism of membrane disruption in which water permeation occurred through lipid-stabilized pores mediated by the hydrophilic residues located on the core β-sheets edges of the oligomers,” the researchers wrote.

Their study suggested that some Aβ associations can perforate the neuron membranes and change their osmotic equilibrium, and eventually trigger their death. These findings give researchers a new understanding of Aβ protein assemblies in Alzheimer’s disease and neuronal death, and provides a new strategy and hope in treating AD.

ITALIANO

Si propone che l'accumulo di beta-amiloide (Aβ) nel cervello sia un evento tossico precoce nella patogenesi della malattia di Alzheimer (AD). Sebbene siano stati condotti molti studi, c'è una grande controversia nello stabilire l'esatta forma Aβ responsabile della neurotossicità nell'AD. Ora i ricercatori hanno rivelato per la prima volta la struttura atomica degli assemblaggi di proteine ​​Aβ.

Il loro studio, "Le strutture di tetramero e ottamero Aβ (1-42) rivelano i pori della conduttività del bordo come meccanismo per il danno alla membrana", è pubblicato su Nature Communications e guidato da Natàlia Carulla, Institute for Research In Biomedicine (IRB) Barcelona Alumni, ex gruppo leader presso l'Institut Européen de Chimie et Biologie (IECB) a Bordeaux e attuale project manager presso Grup CIEF.

La scoperta di questa struttura rivela un nuovo meccanismo di tossicità per questi gruppi, rivelando la loro capacità di distruggere la membrana neuronale, permettendo all'acqua e agli ioni di attraversarla e causando la morte di queste cellule.

"Conoscere le caratteristiche che caratterizzano questi insiemi proteici, come il numero di molecole che li compongono e la forma che adottano, è fondamentale per progettare strategie terapeutiche efficaci che prendono di mira le forme degli insiemi Aβ responsabili della neurotossicità nell'AD", ha osservato Carulla.

Il gruppo di ricercatori ha prima studiato la proteina Aβ in vitro per garantire forme Aβ stabili di composizione e forma uniformi. Quindi hanno studiato la loro struttura e modalità di neurotossicità, stabilendo una disposizione 3D di tutti gli atomi che compongono l'insieme Aβ.

“La formazione di pori oligomeri Aβ nella membrana dei neuroni è stata proposta per spiegare la neurotossicità nell'AD. Qui, presentiamo la struttura tridimensionale di un oligomero Aβ formato in un ambiente che imita la membrana, vale a dire un tetramero Aβ (1-42), che comprende un nucleo di fogli β a sei filamenti. Le due facce del nucleo del foglio β sono idrofobiche e circondate dall'ambiente che imita la membrana mentre i bordi sono idrofili ed esposti al solvente ... Questi studi hanno rivelato un meccanismo di rottura della membrana in cui la permeazione dell'acqua avveniva attraverso i pori stabilizzati con i lipidi mediati dal residui idrofili situati sui bordi dei fogli β centrali degli oligomeri ", hanno scritto i ricercatori.

Il loro studio ha suggerito che alcune associazioni Aβ possono perforare le membrane dei neuroni e modificare il loro equilibrio osmotico, ed alla fine innescare la loro morte. Questi risultati forniscono ai ricercatori una nuova comprensione degli assemblaggi di proteine ​​Aβ nella malattia di Alzheimer e nella morte neuronale e forniscono una nuova strategia e speranza nel trattamento dell'AD.

Da:

https://www.genengnews.com/neurological-disorders/alzheimers/atomic-structure-of-alzheimers-amyloid-protein-reveals-new-toxicity-mechanism/