Culprit Behind Increase of Radioresistant Cancer Cells Revealed / Rivelato il colpevole dell'aumento delle cellule tumorali radioresistenti

Culprit Behind Increase of Radioresistant Cancer Cells Revealed / Rivelato il colpevole dell'aumento delle cellule tumorali radioresistenti

Segnalato dal Dott. Giuseppe Cotellessa / Reported by Dr. Giuseppe Cotellessa

Radiation is one of the most common treatments for cancer. Radiation therapy uses high-energy particles or waves, such as x-rays, gamma rays, electron beams, or protons, to destroy or damage cancer cells. It makes small breaks in the DNA inside cells to keep cancer cells from growing and dividing and cause them to die. Nearby normal cells can also be affected by radiation, but most recover and go back to working the way they should. Unfortunately, there are varieties of cancer that become resistant to these therapies, and in some cases, these radioresistant cancers can become more invasive following treatment, worsening the prognosis for the patient.

Now, scientists from the Global Center for Biomedical Science and Engineering, a collaboration between Hokkaido University in Japan, and Stanford University, have discovered the mechanism by which molecules called Arl8b and BORC cause increased invasiveness and metastasis in radioresistant cancer cells following radiotherapy.

Their findings were published in the journal Communications Biology in a paper titled, “Lysosomal trafficking mediated by Arl8b and BORC promotes invasion of cancer cells that survive radiation.”

“Enhanced invasiveness, a critical determinant of metastasis and poor prognosis, has been observed in cancer cells that survive cancer therapy, including radiotherapy,” noted the researchers. “Here, we show that invasiveness in radiation-surviving cancer cells is associated with alterations in lysosomal exocytosis caused by the enhanced activation of Arl8b, a small GTPase that regulates lysosomal trafficking. The binding of Arl8b with its effector, SKIP, is increased after radiation through the regulation of BORC-subunits. Knockdown of Arl8b or BORC-subunits decreases lysosomal exocytosis and the invasiveness of radiation-surviving cells.”

Previous work and studies have shown that vesicle trafficking, including endocytosis, recycling, and the exocytosis of proteins and organelles, plays an essential role in cancer invasion. Recent studies have highlighted the important roles lysosomes play in tumor biology. The researchers confirmed that the trafficking of lysosomes was upregulated in the cancer cells following radiotherapy, enhancing the secretion of enzymes that degrade the connective material surrounding them, and therefore increasing the invasiveness of the cancer cells. They further investigated the molecular mechanisms behind this activity and determined that a regulatory molecule, Arl8b, is primarily responsible for this process.

Fluorescence micrograph of breast cancer cell line showing the lysosome (green), DNA (blue), and cell skeleton (red).  / Micrografia a fluorescenza della linea cellulare di cancro al seno che mostra il lisosoma (verde), il DNA (blu) e lo scheletro cellulare (rosso).  [Ping-Hsiu Wu]

The researchers analyzed data on breast cancer patients from the Cancer Genome Atlas (TCGA) to identify other molecules that may be involved.  In addition to Arl8b levels, prognosis can be correlated with levels of a group of proteins called BORC complex. BORC was found to be required for the association of Arl8b and lysosomes, suggesting that certain BORC subunits are required for the increased invasiveness of radioresistant cancer cells mediated by Arl8b.

The findings suggest that lysosomes can be targeted for therapy of highly metastatic cancer, and may lead to the development of new strategies to combat radioresistant cancer cells and improve cancer treatment.

ITALIANO

Le radiazioni sono uno dei trattamenti più comuni per il cancro. La radioterapia utilizza particelle o onde ad alta energia, come raggi X, raggi gamma, fasci di elettroni o protoni, per distruggere o danneggiare le cellule tumorali. Fa piccole rotture nel DNA all'interno delle cellule per impedire alle cellule tumorali di crescere e dividersi e farle morire. Anche le cellule normali vicine possono essere colpite dalle radiazioni, ma la maggior parte si riprende e torna a lavorare come dovrebbe. Sfortunatamente, ci sono varietà di cancro che diventano resistenti a queste terapie e, in alcuni casi, questi tumori radioresistenti possono diventare più invasivi dopo il trattamento, peggiorando la prognosi per il paziente.

Ora, gli scienziati del Global Center for Biomedical Science and Engineering, una collaborazione tra l'Università di Hokkaido in Giappone e la Stanford University, hanno scoperto il meccanismo mediante il quale le molecole chiamate Arl8b e BORC causano una maggiore invasività e metastasi nelle cellule tumorali radioresistenti dopo la radioterapia.

I loro risultati sono stati pubblicati sulla rivista Communications Biology in un documento intitolato "Il traffico lisosomiale mediato da Arl8b e BORC promuove l'invasione delle cellule tumorali che sopravvivono alle radiazioni".

"Una maggiore invasività, un determinante critico delle metastasi e della prognosi infausta, è stata osservata nelle cellule tumorali che sopravvivono alla terapia del cancro, inclusa la radioterapia", hanno osservato i ricercatori. “Qui, dimostriamo che l'invasività nelle cellule tumorali sopravvissute alle radiazioni è associata ad alterazioni nell'esocitosi lisosomiale causate dalla maggiore attivazione di Arl8b, una piccola GTPasi che regola il traffico lisosomiale. Il legame di Arl8b con il suo effettore, SKIP, è aumentato dopo la radiazione attraverso la regolazione delle subunità BORC. Il knockdown delle subunità Arl8b o BORC riduce l'esocitosi lisosomiale e l'invasività delle cellule che sopravvivono alle radiazioni ".

Precedenti lavori e studi hanno dimostrato che il traffico di vescicole, inclusi l'endocitosi, il riciclaggio e l'esocitosi di proteine ​​e organelli, gioca un ruolo essenziale nell'invasione del cancro. Studi recenti hanno evidenziato i ruoli importanti che i lisosomi svolgono nella biologia dei tumori. I ricercatori hanno confermato che il traffico di lisosomi è stato sovraregolato nelle cellule tumorali dopo la radioterapia, migliorando la secrezione di enzimi che degradano il materiale connettivo che li circonda e quindi aumentando l'invasività delle cellule tumorali. Hanno studiato ulteriormente i meccanismi molecolari alla base di questa attività e determinato che una molecola regolatrice, Arl8b, è la principale responsabile di questo processo.

I ricercatori hanno analizzato i dati sui pazienti affetti da cancro al seno dal Cancer Genome Atlas (TCGA) per identificare altre molecole che potrebbero essere coinvolte. Oltre ai livelli di Arl8b, la prognosi può essere correlata ai livelli di un gruppo di proteine chiamato complesso BORC. BORC è stato trovato necessario per l'associazione di Arl8b e lisosomi, suggerendo che alcune subunità BORC sono necessarie per la maggiore invasività delle cellule tumorali radioresistenti mediata da Arl8b.

I risultati suggeriscono che i lisosomi possono essere presi di mira per la terapia del cancro altamente metastatico e possono portare allo sviluppo di nuove strategie per combattere le cellule tumorali radioresistenti e migliorare il trattamento del cancro.

Da:

https://www.genengnews.com/news/culprint-behind-increase-of-radioresistant-cancer-cells-revealed/?fbclid=IwAR0KUcKnd5qpovFyFK8V7MPjYwzgTFn6dubm_OQP8v4FmXDKl_1P2g-gxOo