Immune Training Teaches Certain Cells to Target Cancer / Il training immunitario insegna ad alcune cellule a prendere di mira il cancro

Immune Training Teaches Certain Cells to Target Cancer /  Il training immunitario insegna ad alcune cellule a prendere di mira il cancro

Segnalato dal Dott, Giuseppe Cotellessa / Reported by Dr. Giuseppe Cotellessa

An international team co-led by George Hajishengallis, DDS, PhD,  of the University of Pennsylvania School of Dental Medicine, reports that the innate immune system, which responds more generally to bodily invaders, may be an important yet overlooked component of immunotherapy’s success. Their study “Innate Immune Training of Granulopoiesis Promotes Anti-tumor Activity,” published in Cell, found that “training” the innate immune system with β-glucan, derived from fungus, inspired the production of innate immune cells, specifically neutrophils, that were primed to prevent or attack tumors in an animal model.

“Trained innate immunity, induced via modulation of mature myeloid cells or their bone marrow progenitors, mediates sustained increased responsiveness to secondary challenges. Here, we investigated whether anti-tumor immunity can be enhanced through induction of trained immunity. Pre-treatment of mice with β-glucan, a fungal-derived prototypical agonist of trained immunity, resulted in diminished tumor growth,” write the investigators.

“The anti-tumor effect of β-glucan-induced trained immunity was associated with transcriptomic and epigenetic rewiring of granulopoiesis and neutrophil reprogramming toward an anti-tumor phenotype; this process required type I interferon signaling irrespective of adaptive immunity in the host. Adoptive transfer of neutrophils from β-glucan-trained mice to naive recipients suppressed tumor growth in the latter in a ROS-dependent manner. Moreover, the anti-tumor effect of β-glucan-induced trained granulopoiesis was transmissible by bone marrow transplantation to recipient naive mice.

“Our findings identify a novel and therapeutically relevant anti-tumor facet of trained immunity involving appropriate rewiring of granulopoiesis.”

“The focus in immunotherapy is placed on adaptive immunity, like checkpoint inhibitors inhibit the interaction between cancer cells and T cells,” says Hajishengallis, a co-senior author on the work. “The innate immune cells, or myeloid cells, have not been considered so important. Yet our work suggests the myeloid cells can play a critical role in regulating tumor behavior.”

The current study builds on earlier work published in Cell by Hajishengallis and a multi-institutional team of collaborators, which showed that trained immunity, elicited through exposure to exposure to the fungus-derived compound β-glucan, could improve immune recovery after chemotherapy in a mouse model.

In that previous study, the researchers also showed that the “memory” of the innate immune system was held within the bone marrow, in hematopoietic stem cells that serve as precursors of myeloid cells, such as neutrophils, monocytes, and macrophages.

The team next wanted to get at the details of the mechanism by which this memory was encoded. “The fact that β-glucan helps you fight tumors doesn’t necessarily mean it was through trained immunity,” says Hajishengallis.

To confirm that link, the researchers isolated neutrophils from mice that had received the innate immune training via exposure to β-glucan and transferred them, along with cells that grow into melanoma tumors, to mice that had not received β-glucan. Tumor growth was significantly dampened in animals that received cells from mice that had been trained.

To further support this link between myeloid precursors and the protective quality of trained immunity, the scientists performed bone marrow transplants, transferring bone marrow cells from “trained” mice to untrained mice that had been irradiated, effectively eliminating their own bone marrow.

When challenged later, the mice that were recipients of bone marrow from trained mice fought tumors much better than those that received bone marrow from untrained mice. “This is innate immune memory at work,” said Technical University Dresden’s Triantafyllos Chavakis, PhD, a long-term collaborator of Hajishengallis and co-senior author of the study.

The experiment relied on the memory of bone marrow precursors of neutrophils of the trained donor mice, which were transferred by transplantation to the recipient mice and gave rise to neutrophils with tumor-killing ability.

The researchers found that the antitumor activity likely resulted from trained neutrophils producing higher levels of reactive oxygen species, or ROS, than did untrained neutrophils. ROS can cause harm in certain contexts but in cancer can be beneficial, as it acts to kill tumor cells.

Looking closely at the myeloid precursors in the bone marrow of trained animals, the team found significant changes in gene expression that biased the cells toward making neutrophils, specifically a type associated with anti-tumor activity, a classification known as tumor-associated neutrophils type I (TAN1).

Further investigation revealed that these changes elicited by innate immune training cause an epigenetic rewiring of bone marrow precursor cells, changes that acted to make certain genes more accessible to being transcribed and also pointed to the Type I interferon signaling pathway as a likely regulator of innate immune training. Mice lacking a receptor for Type I interferon couldn’t generate trained neutrophils.

β-glucan is already in clinical trials for cancer immunotherapy, but the researchers say this finding suggests a novel mechanism of action with new treatment approaches.

“This is a breakthrough concept that can be therapeutically exploited for cancer immunotherapy in humans,” Hajishengallis says, “specifically by transferring neutrophils from β-glucan-trained donors to cancer patients who would be recipients.”

ITALIANO

Un gruppo internazionale co-guidato da George Hajishengallis, DDS, PhD, della University of Pennsylvania School of Dental Medicine, riferisce che il sistema immunitario innato, che risponde più in generale agli invasori corporei, può essere una componente importante ma trascurata del successo dell'immunoterapia. Il loro studio "L'allenamento immunitario innato della granulopoiesi promuove l'attività antitumorale", pubblicato su Cell, ha scoperto che "l'allenamento" del sistema immunitario innato con β-glucano, derivato da funghi, ha ispirato la produzione di cellule immunitarie innate, in particolare i neutrofili, che erano preparati per prevenire o attaccare i tumori in un modello animale.

“L'immunità innata addestrata, indotta tramite la modulazione delle cellule mieloidi mature o dei loro progenitori del midollo osseo, media una maggiore reattività sostenuta alle sfide secondarie. Qui, abbiamo studiato se l'immunità antitumorale può essere migliorata attraverso l'induzione dell'immunità addestrata. Il pretrattamento dei topi con β-glucano, un prototipo di agonista dell'immunità addestrata derivato da funghi, ha determinato una diminuzione della crescita del tumore ", scrivono i ricercatori.

“L'effetto antitumorale dell'immunità addestrata indotta da β-glucano è stato associato al ricablaggio trascrittomico ed epigenetico della granulopoiesi ed alla riprogrammazione dei neutrofili verso un fenotipo antitumorale; questo processo richiedeva la segnalazione dell'interferone di tipo I indipendentemente dall'immunità adattativa nell'ospite. Il trasferimento adottivo di neutrofili da topi addestrati con β-glucano a riceventi ingenui ha soppresso la crescita tumorale in questi ultimi in modo dipendente da ROS. Inoltre, l'effetto antitumorale della granulopoiesi addestrata indotta da β-glucano era trasmissibile mediante trapianto di midollo osseo a topi ingenui riceventi.

"I nostri risultati identificano un aspetto antitumorale nuovo e terapeuticamente rilevante dell'immunità addestrata che coinvolge un appropriato ricablaggio della granulopoiesi".

"L'attenzione nell'immunoterapia è posta sull'immunità adattativa, come gli inibitori del checkpoint inibiscono l'interazione tra le cellule tumorali e le cellule T", afferma Hajishengallis, un co-autore senior del lavoro. “Le cellule immunitarie innate, o cellule mieloidi, non sono state considerate così importanti. Eppure il nostro lavoro suggerisce che le cellule mieloidi possono svolgere un ruolo fondamentale nella regolazione del comportamento del tumore ".

L'attuale studio si basa su un precedente lavoro pubblicato su Cell da Hajishengallis e un gruppo multiistituzionale di collaboratori, che ha dimostrato che l'immunità addestrata, provocata dall'esposizione al composto derivato dal fungo β-glucano, potrebbe migliorare il recupero immunitario dopo il modello di topo.

In quello studio precedente, i ricercatori hanno anche dimostrato che la "memoria" del sistema immunitario innato era contenuta all'interno del midollo osseo, nelle cellule staminali ematopoietiche che fungono da precursori delle cellule mieloidi, come neutrofili, monociti e macrofagi.

Successivamente il gruppo ha voluto entrare nei dettagli del meccanismo con cui questa memoria è stata codificata. "Il fatto che il β-glucano ti aiuti a combattere i tumori non significa necessariamente che fosse attraverso l'immunità addestrata", afferma Hajishengallis.

Per confermare questo collegamento, i ricercatori hanno isolato i neutrofili dai topi che avevano ricevuto l'allenamento immunitario innato tramite l'esposizione al β-glucano e li hanno trasferiti, insieme alle cellule che crescono in tumori del melanoma, ai topi che non avevano ricevuto il β-glucano. La crescita del tumore è stata significativamente attenuata negli animali che hanno ricevuto cellule da topi che erano stati addestrati.

Per supportare ulteriormente questo legame tra i precursori mieloidi e la qualità protettiva dell'immunità addestrata, gli scienziati hanno eseguito trapianti di midollo osseo, trasferendo cellule di midollo osseo da topi "addestrati" a topi non addestrati che erano stati irradiati, eliminando efficacemente il proprio midollo osseo.

Quando sono stati sfidati in seguito, i topi che hanno ricevuto midollo osseo da topi addestrati hanno combattuto i tumori molto meglio di quelli che hanno ricevuto midollo osseo da topi non addestrati. "Questa è la memoria immunitaria innata al lavoro", ha detto Triantafyllos Chavakis dell'Università Tecnica di Dresda, PhD, collaboratore a lungo termine di Hajishengallis e co-autore senior dello studio.

L'esperimento si è basato sulla memoria dei precursori del midollo osseo dei neutrofili dei topi donatori addestrati, che sono stati trasferiti mediante trapianto ai topi riceventi e hanno dato origine a neutrofili con capacità di uccidere il tumore.

I ricercatori hanno scoperto che l'attività antitumorale probabilmente derivava da neutrofili addestrati che producevano livelli più elevati di specie reattive dell'ossigeno, o ROS, rispetto ai neutrofili non addestrati. Il ROS può causare danni in determinati contesti, ma nel cancro può essere utile, poiché agisce per uccidere le cellule tumorali.

Osservando da vicino i precursori mieloidi nel midollo osseo di animali addestrati, il gruppo ha scoperto cambiamenti significativi nell'espressione genica che hanno spinto le cellule a produrre neutrofili, in particolare un tipo associato all'attività antitumorale, una classificazione nota come neutrofili associati al tumore di tipo I (TAN1).

Ulteriori indagini hanno rivelato che questi cambiamenti provocati dall'allenamento immunitario innato causano un ricablaggio epigenetico delle cellule precursori del midollo osseo, cambiamenti che hanno agito per rendere alcuni geni più accessibili alla trascrizione e hanno anche indicato la via di segnalazione dell'interferone di tipo I come un probabile regolatore dell'immunità di formazione innata. I topi privi di un recettore per l'interferone di tipo I non potevano generare neutrofili addestrati.

Il β-glucano è già in studi clinici per l'immunoterapia contro il cancro, ma i ricercatori affermano che questa scoperta suggerisce un nuovo meccanismo d'azione con nuovi approcci terapeutici.

"Questo è un concetto rivoluzionario che può essere sfruttato terapeuticamente per l'immunoterapia contro il cancro negli esseri umani", dice Hajishengallis, "in particolare trasferendo i neutrofili da donatori addestrati a beta-glucano a pazienti affetti da cancro che sarebbero i destinatari".

Da:

https://www.genengnews.com/news/immune-training-teaches-certain-cells-to-target-cancer/