Advances in Medicinal Chemistry / Progressi nella chimica farmaceutica

Advances in Medicinal Chemistry /  Progressi nella chimica farmaceutica

Segnalato dal Dott. Giuseppe Cotellessa / Reported by Dr. Giuseppe Cotellessa

Medicinal chemists play a crucial role in drug discovery through the selection, synthesis and testing of a myriad of compounds. Recent advances in technologies are set to accelerate their progress.

Most small molecule drugs are the end-product of meticulous work by medicinal chemists – the result of an iterative process of selecting, designing, synthesizing and testing thousands of compounds to predict which possess the most drug-like properties.

“Our work is very early on in the drug discovery process – we find interesting compounds that have biological activity in disease models,” explains Donna Huryn of the School of Pharmacy at the University of Pittsburgh and Department of Chemistry at the University of Pennsylvania. “We will then pass these on to someone else to make them into drugs.”

But most compounds that are made will never reach the clinic, with vast numbers discarded along the way. One of the key skills of a medicinal chemist is to filter out compounds that initially appear to be promising, but that are unlikely to be further improved with a reasonable amount of time and effort.

“You’re always trying to rule out compounds that are never going to make good drugs,” says Huryn. “You need to know ahead of time what is their potential value, and what their liabilities are – and what you might need to do to fix them.”

But the latest technological advances, including artificial intelligence (AI) and computational modeling, offer exciting new opportunities to help expedite the work of the medicinal chemist and speed up progress in drug discovery.

The search for the best drug candidate

After the identification of a promising drug target – such as an enzyme that is involved in a disease-critical pathway - medicinal chemists can then start searching for compounds that specifically interact with the target and exert the desired effect.

“As well as potency against the target, the compound will also need to be safe, soluble, and not highly metabolized in the body,” says Huryn. “All these other things come into play as you need to make sure you can dose it at a concentration that is relatively low and that doesn’t cause too much toxicity – or, in other words, unwanted side effects.”

Researchers will initially evaluate the various properties of different compounds in a series of in vitro assays, many involving testing their effects on cultured cells.

“You may have to modify the properties of the compound, such as to improve its ability to permeate through the cell membrane, while also maintaining the properties that give it the desired biological activity,” says Daniel Flaherty of the Department of Medicinal Chemistry and Molecular Pharmacology at Purdue University.

The most promising compounds will undergo increasingly stringent in vivo models to examine how good the compound is at treating the disease (efficacy) and how the body treats the compound (pharmacokinetics).

“When we then move into living systems there are different things to worry about, such as how it’s metabolized in the body – and how’s it’s absorbed through the gastrointestinal tract to get to where it’s needed,” explains Flaherty.

Finally, only a single compound with the best qualities will remain – the drug candidate that is ready to enter clinical trials.

A slow, iterative process

The process of drug discovery will typically kick off by screening libraries containing several thousands of compounds, often with the help of high-throughput functional assays and computer software. The aim is to identify a group of initial “hit” compounds that have some biological activity against the target.

“Ranking their potency will give you a starting point for making decisions about which ones to take forward,” explains Flaherty. “But your prioritization scheme will also need to include other aspects including key physicochemical properties, such as their solubility.”

Cheminformatics can also provide clues about whether a compound is worth pursuing or not. “You also need to know if it’s possible to isolate or make more of the compound or its analogs,” says Huryn. “That might be a major issue if your initial hit is a complex natural product.”

A typical screen will generate hundreds of hits, which are whittled down to a handful of “lead” compounds. Next begins the process of lead optimization, which involves making small incremental changes to the structure of each lead compound to create a series of analogs that are predicted to improve its characteristics.

“We design what we think are better molecules, and then there’s an iterative process of evaluating these in a variety of assays,” explains Huryn. “At some point, we hope to identify compounds that we think are potent enough, soluble enough, metabolically stable enough to move into a more complex model.”

Structure-based drug design involves solving the 3D structure of the molecule bound to the target, typically through X-ray crystallography.

“That’s much more powerful because you can see how the molecule is binding,” enthuses Flaherty. “There may be a group that’s not contributing that you can lose, or you may spot a place to form a productive bond that’s likely to improve its biological activity.”

Ongoing challenges

Possibly the biggest challenge for medicinal chemists is to create a compound that combines good potency with the other desired qualities needed for a successful drug.

"There’s usually a battle between two forces, as the typical ways to improve its potency will be detrimental to its drug-like properties,” explains Flaherty. “Traditionally, you’re adding molecular weight and functional groups that don’t want to be solubilized in water.”

Computational modeling can help with the prioritization of drug design ideas. The approach involves inputting data generated about the different compounds into software, which then ranks according to various properties. “We do as much of in silico design as we can because there are so many molecules that we could make, and we try to make smart decisions,” says Huryn.

The approach can be applied with or without structural knowledge of the target, but the quality of the model is dependent on the data that is available on the compound.

“Sometimes the models are good, but sometimes they’re less predictive,” says Huryn. “There must be a paper every other week about how to predict whether compounds are going to be soluble, which tells me there’s not a good model yet!”

Although in silico modeling can help identify the most drug-like compounds to take forward, it does have limitations and the expertise of the medicinal chemist is still required to make sense of what is suggested.

“It’s reliable to an extent, but it’s certainly not foolproof,” says Flaherty. “You’ll still want to make some molecules that are predicted not to have that activity because they give you good tests on your model.”

The future of medicinal chemistry

AI has huge potential to change the landscape of medicinal chemistry. “AI is blowing up in the field right now,” enthuses Flaherty. “There is often so much data out there and you’re looking at all these multi-parameters that it’s almost impossible for a human to boil all that down into a good design strategy.”

As well as the potential to inform drug design strategies, AI can also help medicinal chemists with predictions for how to make compounds without any preconceived biases about what is most likely to work.

“For a long time, people said that a computer can’t tell you how to make a molecule,” says Huryn. But she recently changed her mind after taking part in an experiment pitting the ability of computer software at predicting how to synthesize a compound against that of a human (known as the “Turing test").

“They gave us two different approaches for synthesis, one that had been done by a person and another by the computer,” says Huryn. “I was convinced I knew which one was done by a human, but I was shocked when I saw the results!”

In the longer term, improving the throughput of drug discovery through automation offers other tantalizing opportunities for boosting productivity. “There’s a big push for automated synthesis – and there are already machines available, but they do pretty simple stuff,” says Huryn. “But my dream would be the ability to program a computer to make any type of compound.”

Working at the heart of drug discovery

The success of small molecule drug discovery heavily relies on a combination of the knowledge, expertise – and a great deal of perseverance – of medicinal chemists. “What’s exciting about working in this area is the potential to find something that will help patients,” says Huryn. “But it’s always challenging, you’re always making new compounds that have never been made before and there’s always something surprising in the data.”

But they also need to have a good dose of enthusiasm and passion about their work, particularly as many of their efforts will not end up with a successful drug. “Working in this area is super exciting, intricate, and complicated,” enthuses Flaherty. “But when you can successfully manipulate something with a small molecule, it’s really great!”

ITALIANO

I chimici medicinali svolgono un ruolo cruciale nella scoperta di farmaci attraverso la selezione, la sintesi e il test di una miriade di composti. I recenti progressi nelle tecnologie sono destinati ad accelerare il loro progresso.

La maggior parte dei farmaci a molecole piccole sono il prodotto finale di un lavoro meticoloso dei chimici medicinali, il risultato di un processo iterativo di selezione, progettazione, sintesi e test di migliaia di composti per prevedere quali possiedono le proprietà più simili ai farmaci.

"Il nostro lavoro è nelle prime fasi del processo di scoperta dei farmaci: troviamo composti interessanti che hanno attività biologica nei modelli di malattia", spiega Donna Huryndella School of Pharmacy dell'Università di Pittsburgh e del Dipartimento di Chimica dell'Università della Pennsylvania. "Li trasmetteremo a qualcun altro per trasformarli in droghe".

Ma la maggior parte dei composti che vengono prodotti non raggiungerà mai la clinica, con un gran numero di scartati lungo la strada. Una delle abilità chiave di un chimico medicinale è quella di filtrare i composti che inizialmente sembrano essere promettenti, ma che è improbabile che possano essere ulteriormente migliorati con una ragionevole quantità di tempo e impegno.

"Cerchi sempre di escludere composti che non saranno mai buoni farmaci", dice Huryn. "È necessario sapere in anticipo qual è il loro valore potenziale e quali sono le loro responsabilità e cosa potrebbe essere necessario fare per risolverli".

Ma gli ultimi progressi tecnologici, tra cui l'intelligenza artificiale (AI) e la modellazione computazionale, offrono nuove entusiasmanti opportunità per aiutare ad accelerare il lavoro del chimico medicinale e accelerare i progressi nella scoperta di farmaci.

La ricerca del miglior farmaco candidato

Dopo l'identificazione di un promettente bersaglio farmacologico, come un enzima coinvolto in un percorso critico per la malattia, i chimici medicinali possono quindi iniziare a cercare composti che interagiscono specificamente con il bersaglio ed esercitano l'effetto desiderato.

"Oltre alla potenza contro il bersaglio, il composto dovrà anche essere sicuro, solubile e non altamente metabolizzato nel corpo", afferma Huryn. "Tutte queste altre cose entrano in gioco in quanto è necessario assicurarsi di poterlo dosare a una concentrazione relativamente bassa e che non causa troppa tossicità o, in altre parole, effetti collaterali indesiderati".

I ricercatori valuteranno inizialmente le varie proprietà di diversi composti in una serie di saggi in vitro , molti dei quali prevedono la verifica dei loro effetti su cellule in coltura.

"Potrebbe essere necessario modificare le proprietà del composto, ad esempio per migliorare la sua capacità di permeare attraverso la membrana cellulare, pur mantenendo le proprietà che gli conferiscono l'attività biologica desiderata", afferma Daniel Flaherty del Dipartimento di Chimica Medicinale e Molecolare Farmacologia alla Purdue University.

I composti più promettenti saranno sottoposti a modelli in vivo sempre più rigorosi per esaminare quanto sia bravo il composto nel trattamento della malattia (efficacia) e come il corpo tratta il composto ( farmacocinetica ).

"Quando poi ci spostiamo nei sistemi viventi, ci sono diverse cose di cui preoccuparsi, come viene metabolizzato nel corpo e come viene assorbito attraverso il tratto gastrointestinale per arrivare dove è necessario", spiega Flaherty.

Infine, rimarrà solo un singolo composto con le migliori qualità: il farmaco candidato che è pronto per entrare nelle sperimentazioni cliniche .

Un processo lento e iterativo

Il processo di scoperta di farmaci inizierà in genere esaminando le librerie contenenti diverse migliaia di composti, spesso con l'aiuto di saggi funzionali ad alto rendimento e software per computer. Lo scopo è identificare un gruppo di composti "interessanti" iniziali che hanno una certa attività biologica contro il bersaglio.

"Valutare la loro potenza ti darà un punto di partenza per prendere decisioni su quali portare avanti", spiega Flaherty. "Ma il tuo schema di prioritizzazione dovrà includere anche altri aspetti, comprese le proprietà fisico-chimiche chiave, come la loro solubilità".

La cheminformatica può anche fornire indizi sul fatto che un composto valga la pena o meno. "È inoltre necessario sapere se è possibile isolare o produrre più del composto o dei suoi analoghi", afferma Huryn. "Questo potrebbe essere un grosso problema se il tuo successo iniziale è un prodotto naturale complesso."

Un tipico schermo genererà centinaia di eslusioni, che vengono ridotti a una manciata di composti di "interesse". Successivamente inizia il processo di ottimizzazione del prodotto selezionato, che implica apportare piccole modifiche incrementali alla struttura di ciascun composto di scelta per creare una serie di analoghi che si prevede migliorino le sue caratteristiche.

"Progettiamo quelle che pensiamo siano molecole migliori, e poi c'è un processo iterativo per valutarle in una varietà di saggi", spiega Huryn. "Ad un certo punto, speriamo di identificare composti che riteniamo siano abbastanza potenti, abbastanza solubili, sufficientemente stabili dal punto di vista metabolico per passare a un modello più complesso".

Il progetto della struttura del farmaco  coinvolge nel risolvere la struttura 3D della molecola legata al bersaglio, in genere attraverso la cristallografia a raggi X .

"È molto più potente perché puoi vedere come la molecola si lega", afferma entusiasta Flaherty. "Potrebbe esserci un gruppo che non contribuisce che puoi perdere, oppure potresti individuare un luogo in cui formare un legame produttivo che probabilmente migliorerà la sua attività biologica".

Sfide continue

Forse la sfida più grande per i chimici medicinali è creare un composto che combini una buona potenza con le altre qualità desiderate necessarie per un farmaco di successo.

"Di solito c'è una battaglia tra due forze, poiché i modi tipici per migliorare la sua potenza saranno dannosi per le sue proprietà simili ai farmaci", spiega Flaherty. "Tradizionalmente, stai aggiungendo peso molecolare e gruppi funzionali che non vogliono essere solubilizzati in acqua. "

La modellazione computazionale può aiutare a dare la priorità alle idee di progettazione dei farmaci. L'approccio prevede l'inserimento di dati generati sui diversi composti nel software, che poi si classifica in base a varie proprietà. "Facciamo tanto di in silico perprogettare come possiamo perché ci sono così tante molecole che potremmo fare e cerchiamo di prendere decisioni intelligenti ", dice Huryn.

L'approccio può essere applicato con o senza la conoscenza strutturale dell'obiettivo, ma la qualità del modello dipende dai dati disponibili sul composto.

"A volte i modelli sono buoni, ma a volte sono meno predittivi", afferma Huryn. "Ci deve essere un documento ogni due settimane su come prevedere se i composti saranno solubili, il che mi dice che non esiste ancora un buon modello!"

Sebbene la modellazione in silico possa aiutare a identificare i composti più simili a farmaci da portare avanti, ha dei limiti ed è ancora necessaria l'esperienza del chimico medicinale per dare un senso a ciò che viene suggerito.

"È affidabile in una certa misura, ma certamente non è infallibile", afferma Flaherty. "Dovrai comunque creare alcune molecole che si prevede non abbiano quell'attività perché ti danno buoni test sul tuo modello."

Il futuro della chimica medicinale

L'intelligenza artificiale ha un enorme potenziale per cambiare il panorama della chimica medicinale. "L'intelligenza artificiale sta esplodendo sul campo in questo momento", si entusiasma Flaherty. "Spesso ci sono così tanti dati là fuori e stai guardando tutti questi multiparametri che è quasi impossibile per un essere umano riassumere tutto questo in una buona strategia di progettazione."

Oltre al potenziale per informare le strategie di progettazione dei farmaci, l'intelligenza artificiale può anche aiutare i chimici farmaceutici con previsioni su come produrre composti senza pregiudizi preconcetti su ciò che è più probabile che funzioni.

"Per molto tempo, la gente ha detto che un computer non può dirti come creare una molecola", dice Huryn. Ma recentemente ha cambiato idea dopo aver preso parte a un esperimento che metteva a confronto l'abilità del software per computer di prevedere come sintetizzare un composto con quella di un essere umano (noto come "test di Turing").

"Ci hanno fornito due diversi approcci per la sintesi, uno che era stato fatto da una persona ed un altro dal computer", dice Huryn. "Ero convinto di sapere quale fosse stato fatto da un essere umano, ma sono rimasto scioccato quando ho visto i risultati!"

A lungo termine, migliorare il rendimento della scoperta di farmaci attraverso l'automazione offre altre allettanti opportunità per aumentare la produttività. "C'è una grande spinta per la sintesi automatizzata e ci sono già macchine disponibili, ma fanno cose piuttosto semplici", afferma Huryn. "Ma il mio sogno sarebbe la capacità di programmare un computer per produrre qualsiasi tipo di composto."

Lavorare al centro della scoperta di farmaci

Il successo della scoperta di farmaci su piccole molecole si basa in gran parte su una combinazione di conoscenze, competenze ed una grande quantità di perseveranza dei chimici medicinali. "La cosa entusiasmante del lavoro in questo settore è la possibilità di trovare qualcosa che possa aiutare i pazienti", afferma Huryn. "Ma è sempre una sfida, produci sempre nuovi composti che non sono mai stati realizzati prima e c'è sempre qualcosa di sorprendente nei dati."

Ma devono anche avere una buona dose di entusiasmo e passione per il loro lavoro, soprattutto perché molti dei loro sforzi non finiranno con un farmaco di successo. "Lavorare in quest'area è estremamente eccitante, intricato e complicato", afferma entusiasta Flaherty. "Ma quando puoi manipolare con successo qualcosa con una piccola molecola, è davvero fantastico!"

Da:

https://www.technologynetworks.com/drug-discovery/articles/advances-in-medicinal-chemistry-342766?utm_campaign=NEWSLETTER_TN_Drug%20Discovery&utm_medium=email&_hsmi=101045054&_hsenc=p2ANqtz-_FVdJzFIR5SeOXh8kescd6f2bgESHR4ubbPmy_Lx9oLMVUF8gWIE3HO2ojqc00U-oGaaIF-gf3e-C1iNvNTkvqhHl-EWlF6bAgeuebQy8z-skDlow&utm_content=101045054&utm_source=hs_email