Agenti anti-angiogenici nell'era della resistenza agli inibitori del checkpoint immunitario: hanno un ruolo nel carcinoma polmonare non a piccole cellule non dipendente da oncogene? / Anti-angiogenic agents in the age of resistance to immune checkpoint inhibitors: Do they have a role in non-oncogene-addicted non-small cell lung cancer?
Agenti anti-angiogenici nell'era della resistenza agli inibitori del checkpoint immunitario: hanno un ruolo nel carcinoma polmonare non a piccole cellule non dipendente da oncogene? / Anti-angiogenic agents in the age of resistance to immune checkpoint inhibitors: Do they have a role in non-oncogene-addicted non-small cell lung cancer?
Segnalato dal Dott. Giuseppe Cotellessa / Reported by Dr. Giuseppe Cotellessa
Introduzione
Nonostante l'avvento di iniziative di salute pubblica negli ultimi anni, il Nord America e l'Europa centrale e orientale continuano a registrare alcuni dei più alti tassi di incidenza di cancro ai polmoni a livello globale. Il carcinoma polmonare non a piccole cellule (NSCLC) rappresenta circa l'80-90% di tutti i tumori polmonari, con gli adenocarcinomi che rappresentano una priorità sanitaria crescente negli Stati Uniti e in Europa.
Il panorama terapeutico per il NSCLC in stadio IV è stato ridefinito negli ultimi anni con l'avvento di agenti mirati diretti a specifiche mutazioni del driver e con l'emergere di immunoterapie. Per riflettere l'armamentario terapeutico in rapida espansione, le organizzazioni nazionali e internazionali, tra cui la European Society of Medical Oncology (ESMO) e la National Cancer Comprehensive Network, hanno aggiornato le loro raccomandazioni per includere strategie di immunoterapia insieme alla chemioterapia tradizionale come opzioni di prima linea (sia come monoterapie in pazienti selezionati con biomarcatori, o in combinazione con chemioterapia) in pazienti eleggibili con NSCLC avanzato senza mutazioni del driver oncogenico.
Tuttavia, la velocità con cui le immunoterapie hanno ridisegnato il panorama del trattamento in questo contesto ha portato a una carenza di dati clinici maturi per guidare le decisioni terapeutiche per i pazienti che progrediscono con la chemioimmunoterapia. Per facilitare tali decisioni di trattamento, esaminiamo una serie di scenari osservati in questa situazione, delineamo considerazioni meccanicistiche e cliniche che possono influenzare la successiva selezione del trattamento e consideriamo il ruolo potenziale degli agenti anti-angiogenici all'interno di questo panorama terapeutico in rapida evoluzione.
Algoritmi clinici emergenti
Negli ultimi anni, lo sviluppo di agenti mirati a un'ampia gamma di alterazioni oncogeniche (comprese mutazioni driver EGFR e BRAF , o riarrangiamenti genici in ALK e ROS-1 ) ha portato a una chiara strategia per la stratificazione del trattamento in base al profilo molecolare del tumore. L'emergere dell'immunoterapia ha successivamente rivoluzionato gli approcci terapeutici per i pazienti con NSCLC privi di tali mutazioni del driver e ha anche dimostrato il potenziale nei pazienti che ospitano mutazioni del driver oncogeniche una volta che le opzioni mirate molecolarmente sono state esaurite.
Gli inibitori del checkpoint mirati alla proteina di morte cellulare programmata 1 (PD-1) e al ligando di morte programmata-1 (PD-L1) hanno dimostrato una risposta duratura alla malattia e una sopravvivenza prolungata nel NSCLC metastatico. Ad esempio, i pazienti con NSCLC avanzato, non squamoso senza mutazioni sensibilizzanti di EGFR o ALK trattati con pembrolizumab di prima linea e chemioterapia hanno ottenuto un tasso di risposta del 47,6%, una durata mediana della risposta di 11,2 mesi e una sopravvivenza globale (OS) mediana di 22,0 mesi (hazard ratio 0,56; p <0,00001 rispetto alla sola chemioterapia). Altri agenti mirati a PD-1- e PD-L1 sono ora raccomandati dagli organismi di linee guida come opzioni standard di cura di prima linea insieme alla chemioterapia.
Modello di progressione clinica sull'immunoterapia
Nonostante i risultati migliori offerti dall'immunoterapia rispetto alla sola chemioterapia, circa la metà dei pazienti con NSCLC avanzato non risponde e, in definitiva, quasi tutti i pazienti ricadono. Sebbene la risposta non sia l'unico marker per il beneficio del trattamento a lungo termine con l'immunoterapia, la progressione della malattia spesso porta alla rivalutazione del piano di trattamento. Al punto della progressione, molti pazienti sono eleggibili per terapie sistemiche aggiuntive, creando un crescente bisogno di prove per guidare le opzioni di trattamento sequenziali.
Per i pazienti con NSCLC non dipendente da oncogene ed espressione di PD-L1 ≥50%, le linee guida ESMO 2019 raccomandano la monoterapia con pembrolizumab; sebbene sia opportuno notare che vi è una certa incertezza riguardo alla decisione di aggiungere la chemioterapia sulla base dei risultati di KEYNOTE-042 (monoterapia con pembrolizumab: hazard ratio per OS, 0,69), KEYNOTE-189 (combinazione pembrolizumab più chemioterapia: 0,59) e KEYNOTE-407 (pembrolizumab più chemioterapia, NSCLC squamoso: rapporto di rischio per OS, 0,64). Nel frattempo, un numero crescente di prove supporta l'aggiunta dell'immunoterapia alla chemioterapia per i pazienti con NSCLC metastatico di nuova diagnosi indipendentemente dallo stato di PD-L1 (come mostrato dai risultati dell'OS in KEYNOTE-189 e -407, in pazienti con espressione di PD-L1 1-49% o PD-L1 <1%).
Nei pazienti che progrediscono dopo la chemioterapia ± immunoterapia, il trattamento con un anti-angiogenico più docetaxel può essere un'opzione: o nintedanib (un farmaco a piccola molecola che prende di mira il recettore del fattore di crescita endoteliale vascolare delle tirosin chinasi [VEGFR] 1–3, fattore di crescita derivato dalle piastrine recettore α e β e recettore del fattore di crescita dei fibroblasti 1-3) in pazienti con NSCLC adenocarcinoma, o ramucirumab (un anticorpo anti-VEGFR2) in pazienti con performance status (PS) 0-2.
Tuttavia, l'utilità clinica di queste opzioni di seconda linea è stata ampiamente dedotta da studi condotti nell'era pre-immunoterapia. Ad esempio, nello studio LUME-Lung 1, i pazienti con NSCLC adenocarcinoma che hanno ricevuto nintedanib più docetaxel dopo il fallimento della chemioterapia di prima linea hanno raggiunto una OS mediana di 12,6 mesi. Lo studio REVEL su ramucirumab più docetaxel post-chemioterapia in pazienti con NSCLC ha dimostrato un'OS mediana di 10,5 mesi. Nell'impostazione di seconda linea, post-chemio-immunoterapia, vi è una mancanza di prove di alta qualità da studi clinici prospettici per ottimizzare la selezione del trattamento di seconda linea. Sono attesi ulteriori dati sull'impatto della chemioimmunoterapia di prima linea e sulle sue implicazioni per il sequenziamento del trattamento. Nel frattempo, i medici devono adottare un approccio pragmatico alla selezione sequenziale della terapia, guidato dai determinanti della potenziale risposta al trattamento, come discusso di seguito.
Poiché le interazioni tra il sistema immunitario e le cellule tumorali sono continue e si evolvono durante i periodi di trattamento, una considerazione importante quando si profilano i pazienti che progrediscono con la chemioimmunoterapia di combinazione è la natura della loro risposta iniziale e il loro modello di progressione (ad es. Iperprogressione , pseudoprogressione o oligoprogressione).
Basandosi sui risultati degli studi di immunoterapia pubblicati, è possibile classificare i pazienti in base alla loro risposta come: (i) "responder" - individui che inizialmente rispondono e continuano a beneficiare di benefici clinici; (ii) individui con "resistenza innata primaria" che sembrano non avere risposta e nessun beneficio dal trattamento; e (iii) individui con "resistenza acquisita", che inizialmente rispondono e ne traggono beneficio, ma successivamente acquisiscono resistenza e continuano a ricadere e progredire.
Tuttavia, questo sistema di classificazione apparentemente semplice oscura la complessità della realtà clinica. La risposta può differire spazialmente (tra le lesioni) e anche temporalmente - presentandosi immediatamente, rapidamente o come resistenza acquisita più lentamente. Inoltre, la natura dinamica e in continua evoluzione della risposta immunitaria a livello del singolo paziente può essere influenzata da fattori ambientali e genetici e / o dall'esposizione al trattamento, determinando un'ampia gamma di possibili barriere all'efficacia terapeutica e una gamma di risposte diverse– profili di progressione, ciascuno con particolari implicazioni per il trattamento successivo.
Ad esempio, l'iperprogressione è il verificarsi paradossale di un rapido deterioramento clinico e radiografico che può verificarsi subito dopo l'inizio del trattamento. Le definizioni di iperprogressione variano all'interno della letteratura, con alcune classificazioni del tasso di crescita del tumore (TGR) in base al diametro del tumore, altre in base al volume del tumore e alcune in base all'evidenza della progressione entro 2 mesi dai criteri di valutazione della risposta nei tumori solidi (RECIST). Nel contesto del NSCLC, l'iperprogressione è generalmente definita come un aumento ≥2 volte del TGR in pazienti con progressione della malattia tra il basale e la prima valutazione secondo i criteri RECIST a 8 settimane. Sebbene l'iperprogressione sia ben documentata e non sia necessariamente specifica per gli approcci immunoterapici, la sua eziologia rimane poco chiara. Le possibili spiegazioni includono l'attivazione della segnalazione oncogenica, sovraregolazione di checkpoint immunitari alternativi o modulazione di altri sottoinsiemi immunitari protumorali. Gli studi predittivi non sono riusciti a mostrare alcuna associazione tra malattia iperprogressiva e una serie di caratteristiche della malattia (ad es. Carico tumorale, sottotipo istologico, numero di siti metastatici) o approcci terapeutici (precedenti linee di chemioterapia o trattamento precedente), ma l'età sembra essere un rischio fattore. In uno studio, quasi il 20% dei pazienti di età superiore a 65 anni ha sviluppato una malattia iperprogressiva rispetto a solo il 5% di quelli di età pari o inferiore a 65 anni (p = 0,018) [ numero di siti metastatici) o approcci terapeutici (precedenti linee di chemioterapia o trattamento precedente), ma l'età sembra essere un fattore di rischio. In uno studio, quasi il 20% dei pazienti di età superiore a 65 anni ha sviluppato una malattia iperprogressiva rispetto a solo il 5% di quelli di età pari o inferiore a 65 anni (p = 0,018) [ numero di siti metastatici) o approcci terapeutici (precedenti linee di chemioterapia o trattamento precedente), ma l'età sembra essere un fattore di rischio. In uno studio, quasi il 20% dei pazienti di età superiore a 65 anni ha sviluppato una malattia iperprogressiva rispetto a solo il 5% di quelli di età pari o inferiore a 65 anni (p = 0,018).
Un altro raro profilo di progressione-risposta è quello della pseudoprogressione, che si stima si verifichi in circa il 2-6% dei pazienti trattati con immunoterapia. La pseudoprogressione è caratterizzata da un allargamento transitorio del tumore (o dei siti metastatici) prima della regressione delle dimensioni ed è attribuita a una reazione infiammatoria iniziale che può assomigliare a una riacutizzazione tumorale. Le valutazioni immunoistochimiche suggeriscono che le cellule tumorali di base possono aumentare di numero parallelamente a una risposta infiammatoria costituita da linfociti citotossici attivati (cellule T CD8 +), TIA-1 (una proteina promotrice dell'apoptosi) e granzima B (una proteina necessaria per l'induzione dell'apoptosi da parte delle cellule T citotossiche). Alla luce della sua natura transitoria, al fine di differenziare la pseudoprogressione dalla vera progressione e dall'azione clinica necessaria, sono stati sviluppati nuovi protocolli di valutazione radiografica che impongono intervalli di tempo specifici e l'applicazione di un sistema di classificazione RECIST specifico per l'immunoterapia prima della valutazione della risposta all'immunoterapia.
Va notato che l'iperprogressione e la pseudoprogressione sono eventi rari nei pazienti che ricevono chemioimmunoterapia di prima linea; si riscontrano principalmente nei pazienti trattati con pembrolizumab in monoterapia. In caso di iperprogressione durante la monoterapia con pembrolizumab, è probabile il trattamento con chemioterapia a doppia base di platino; Il trattamento con un doppietto contenente bevacizumab potrebbe essere preso in considerazione, dato il potenziale ruolo immunomodulante di bevacizumab, ma per il momento non ci sono dati clinici a supporto di questa strategia data la rarità dell'iperprogressione.
Una terza forma di progressione è stata identificata come oligoprogressione. La malattia oligometastatica è uno stato intermedio tra il cancro metastatico localizzato e diffuso, spesso definito nel NSCLC come meno di cinque siti di malattia. Il termine di solito descrive i pazienti con malattia metastatica sincrona o metacrona alla presentazione, ma recenti studi genomici hanno rivelato un'evoluzione clonale distinta in ciascun sito di malattia metastatica, portando all'ipotesi che i singoli siti possano sviluppare resistenza al trattamento o aumento del potenziale metastatico indipendentemente dal sito primario di malattia o anche altri siti metastatici. Questo fenomeno è particolarmente associato al NSCLC dipendente da oncogeni. I risultati dello studio di fase II SABR-COMET (NCT01446744) indicano che i pazienti con oligoprogressione limitata a pochi siti di malattia possono giustificare il trattamento con terapie ablative localmente, e ulteriori dati sono attesi da studi come NRG-LU-002 (NCT03137771).
Meccanismi di resistenza all'immunoterapia
In assenza di dati affidabili per delineare l'effetto delle immunoterapie approvate sulla biologia dei tumori emergenti, i meccanismi alla base dei diversi modelli di risposta-progressione potrebbero potenzialmente guidare la successiva selezione del trattamento al fine di ottimizzare i risultati per i singoli pazienti.
Gli inibitori del checkpoint immunitario PD-1 / PD-L1 autorizzati funzionano impedendo un meccanismo di evasione immunitaria disponibile per il tumore. La molecola del checkpoint immunitario PD-1 è espressa sulla superficie extracellulare di cellule T natural killer, cellule B, cellule dendritiche, monociti / macrofagi e cellule T CD4 + e CD8 +. Il PD-L1 è presente sulle cellule immunitarie, nonché su alcuni tipi di cancro e sulle cellule stromali. L'interazione di PD-1 con PD-L1 inibisce l'attivazione, la proliferazione e la sopravvivenza dei linfociti T. Il recettore PD-1 interagisce anche con la morte programmata ligando-2 (PD-L2), che è espressa selettivamente su alcuni tipi di macrofagi e cellule dendritiche tolerogeniche. In condizioni fisiologiche, PD-1, PD-L1 e PD-L2 svolgono un ruolo importante nella regolazione dell'attivazione delle cellule T durante la tolleranza periferica: i macrofagi e le cellule dendritiche tolerogeniche prevengono l'autoimmunità inibendo le cellule T autoreattive che possono causare danni ai tessuti. L'attivazione della via PD-1 / PD-L1 può provocare l'induzione di anergia mediata dalle cellule T, apoptosi e "esaurimento", avviando la soppressione delle cellule T. I tumori solidi possono "dirottare" l'asse PD-1 / PD-L1, provocando una sovraespressione di PD-L1 e inducendo immunosoppressione ed evasione, inibendo così l'attacco delle cellule T CD8 + citotossiche convenzionali e prevenendo la lisi tumorale. L'inibizione della via PD-1 / PD-L1, quindi, innesca il riconoscimento, la proliferazione, l'infiltrazione e l'attivazione dell'antigene tumorale delle cellule T CD8 + citotossiche, con conseguente risposta immunitaria antitumorale.
Il successo della risposta immunitaria antitumorale dopo l'immunoterapia con inibitori del checkpoint immunitario PD-1 / PD-L1, pertanto, richiede la riattivazione e la proliferazione clonale delle cellule T con esperienza antigenica presenti nel microambiente tumorale (TME). L'elaborazione, la presentazione e il riconoscimento di antigeni peptidici associati al tumore sono necessari per generare cellule T CD8 + specifiche del tumore con potenziale tumoricida. Il primo segnale per l'attivazione dei linfociti T si verifica quando un unico recettore dei linfociti T riconosce un antigene tumorale legato al complesso principale di istocompatibilità (MHC). L'attivazione completa delle cellule T viene quindi innescata dal legame del recettore CD28 co-stimolatore sui linfociti T da parte di B7 sulle cellule presentanti l'antigene. Le cellule T CD8 + tumore-specifiche risultanti si differenziano successivamente in cellule T effettrici prima di subire espansione clonale e traffico verso la TME, dove uccidono le cellule tumorali che mostrano l'antigene associato al tumore sull'antigene leucocitario umano (HLA).
Per la memoria immunologica a lungo termine, un sottoinsieme di cellule T effettrici deve differenziarsi in cellule T di memoria effettrici (T EM ); questi vengono mantenuti per tutta la vita e rispondono alla nuova sfida dell'antigene. La progressione della malattia (o `` fallimento '' del blocco del checkpoint immunitario), può derivare da difetti in uno qualsiasi dei passaggi che sono alla base di questo processo, ad esempio da una generazione insufficiente di cellule T antitumorali, funzione inadeguata delle cellule T specifiche del tumore o formazione di -memoria cellulare. Difetti meccanicistici che compromettono l'effetto del blocco del PD-1 possono derivare da una serie di fattori intrinseci o estrinseci del tumore, che si presentano al momento della sperimentazione iniziale di immunoterapia (resistenza primaria / innata) o dopo un periodo di risposta iniziale, con conseguente progressione (resistenza acquisita).
Generazione insufficiente di cellule T antitumorali
Il successo dell'immunoterapia con inibitori del checkpoint immunitario richiede la riattivazione dei linfociti T diretti alle proteine mutanti specifiche del tumore. Al contrario, una mancanza di neoantigeni adatti e alterazioni nell'elaborazione (e / o presentazione) dell'antigene è associata a una risposta immunitaria antitumorale ridotta.
I meccanismi tumorali intrinseci dell'evasione immunitaria, quindi, includono alterazioni genetiche ed epigenetiche che influenzano la formazione, la presentazione e / o l'elaborazione del neoantigene. Includono anche alterazioni nelle vie di segnalazione cellulare che interrompono l'azione delle cellule T citotossiche. Le alterazioni nei geni che codificano i componenti dell'apparato di elaborazione e / o presentazione dell'antigene (ad esempio MHC di classe I, beta-2 microglobulina [β2M]) possono anche portare a resistenza alla terapia con inibitori del checkpoint immunitario. Inoltre, possono essere implicate anche la sottoregolazione delle molecole HLA di classe I e la perdita di espressione di β2M: la perdita di espressione di β2M provoca un'espressione alterata sulla superficie cellulare dell'MHC di classe I, che a sua volta altera la presentazione dell'antigene alle cellule T citotossiche.
Funzione inadeguata delle cellule T tumore-specifiche
Una serie di fattori tumorali intrinseci ed estrinseci può anche contribuire alla funzione inadeguata dei linfociti T tumore-specifici e al ridotto effetto clinico degli inibitori del checkpoint immunitario PD-1 / PD-L1. Questi includono meccanismi di fuga immunitaria indipendenti da PD-L1, sviluppo di mutazioni resistenti, esaurimento delle cellule T e sviluppo di un TME immunosoppressivo.
Ad esempio, sono stati identificati numerosi meccanismi di fuga immunitaria indipendenti da PD-L1, come citochine immunosoppressive, metaboliti immunosoppressori, cellule immunosoppressive e la sovraespressione di checkpoint immunitari alternativi o recettori co-inibitori (ad esempio citotossici). Antigene 4 dei linfociti T [CTLA-4], gene di attivazione dei linfociti 3 [LAG3], immunoglobulina delle cellule T e dominio della mucina-3 [TIM3] e soppressore dell'attivazione delle cellule T contenente immunoglobuline del dominio V [VISTA]).
Targeting PD-1 / PD-L1 in isolamento, quindi, non necessariamente silenzia la patogenesi tumorale mediata da uno o una combinazione di questi percorsi alternativi.
Possono anche insorgere mutazioni di resistenza che inibiscono l'efficacia clinica dell'immunoterapia in corso. Il sequenziamento dell'intero esoma di tumori da pazienti che hanno sviluppato resistenza a seguito della risposta clinica iniziale al blocco PD-1 suggerisce che le mutazioni nelle chinasi Janus (JAK) 1 e 2 possono essere implicate. Le molecole sottoregolanti o mutanti coinvolte nella via di segnalazione dell'interferone gamma (che attraversa le catene del recettore dell'interferone gamma JAK1 e / o JAK2 e il trasduttore di segnale e gli attivatori della trascrizione [STATs]) potrebbero consentire l'elusione degli effetti dell'interferone gamma. I dati preclinici supportano l'ipotesi che le mutazioni o il silenziamento epigenetico di molecole nella via di segnalazione del recettore dell'interferone determinino la perdita degli effetti antitumorali dell'interferone gamma e l'analisi dei tumori in pazienti che non hanno risposto alla terapia anti-CTLA-4 ha rivelato un arricchimento frequenza delle mutazioni nei geni della via dell'interferone gamma, nei recettori 1 e 2 dell'interferone gamma, JAK2 e nel fattore di regolazione dell'interferone 1. Mutazioni in uno qualsiasi di questi geni che determinano l'inibizione della segnalazione correlata all'interferone gamma potrebbero, pertanto, provocare una resistenza primaria agli -CTLA-4 terapia e mancanza di espressione di PD-L1 all'esposizione all'interferone gamma.
L'eterogeneità nelle popolazioni PD-1 + e CD8 + sembra anche essere associata alla risposta differenziale alla terapia con inibitori del checkpoint immunitario PD-1 e all'esaurimento funzionale delle cellule T. In effetti, è stato dimostrato che l'esaurimento parziale dei linfociti T infiltranti PD-1 +, CTLA-4 + e CD8 + è correlato alla risposta PD-1 e le cellule T PD-1 + e CD8 + esaurite mostrano un distinto panorama della cromatina rispetto all'effettore Cellule T e cellule T EM . Queste cellule T epigeneticamente distinte sembrano influenzare se le cellule T PD-1 + esaurite possono essere riprogrammate per evitare l'esaurimento terminale e la disfunzione .
Formazione alterata della memoria delle cellule T.
Sebbene vi siano prove convincenti a sostegno della capacità degli inibitori del checkpoint immunitario PD-1 / PD-L1 di rinvigorire i linfociti T citotossici e ottenere benefici clinici a lungo termine in alcuni pazienti, ciò sembra dipendere dall'efficace formazione di T EM . Se la formazione di EM è in qualche modo compromessa, una risposta clinica iniziale può dissiparsi nel tempo, portando a resistenza acquisita e potenziale progressione della malattia.
È stato dimostrato che l' espansione del compartimento intratumorale T EM in risposta al blocco PD-1 è positivamente associata alla risposta terapeutica. La ricerca in corso mira a chiarire i meccanismi alla base dell'espansione T EM a seguito del blocco PD-1, ma sono stati identificati programmi trascrizionali distinti associati a stati naïve, effettori acuti, memoria e cellule T esaurite; ci sono prove emergenti che l'esaurimento dei linfociti T è associato a cambiamenti epigenetici che sembrano limitare la durata della funzione dei linfociti T CD8 + dopo il blocco del PD-1.
Immunosoppressione all'interno della TME
La TME sta anche crescendo in riconoscimento come un altro driver della resistenza acquisita al trattamento con inibitori del checkpoint immunitario PD-1 / PD-L1, poiché è stato dimostrato che l'immunosoppressione all'interno della TME compromette l'efficacia della terapia PD-L1.
Una TME immunosoppressiva è caratterizzata da alti livelli di citochine e / o metaboliti immunosoppressori; dal reclutamento di cellule immunosoppressive (ad es. cellule soppressorie di derivazione mieloide [MDSC] e cellule T regolatorie [T regs ]); da mutazioni nelle vie effettive chiave; e da alti livelli di espressione di PD-L1. I modelli preclinici hanno mostrato un'associazione tra l'aumento dei tipi di cellule immunosoppressive (inclusi i T regs, MDSC, cellule T CD4 + Th2 e macrofagi associati al tumore polarizzato M2) nella TME e diminuita efficacia dell'inibitore del checkpoint immunitario. Questi tipi di cellule promuovono una TME immunosoppressiva che inibisce l'attività dei linfociti T citotossici antitumorali e Th1 diretta, principalmente attraverso il rilascio di citochine, chemochine e altri mediatori solubili.
Le mutazioni associate allo sviluppo di una TME immunosoppressiva o "fredda" includono STK11 / LKB1 e KEAP1 (spesso riscontrate in combinazione con la mutazione RAS s nel NSCLC), che possono provocare una resistenza primaria all'immunoterapia. Ad esempio, nello studio di fase III MYSTIC su durvalumab (anti-PD-L1) e tremelimumab (anti-CTLA-4), STK11 / LKB1 e KEAP1mutazioni erano presenti rispettivamente nel 16% e nel 18% dei pazienti valutabili ed entrambe erano associate a una OS più scarsa rispetto ai pazienti con varianti wild-type; sebbene attualmente non ci siano dati che suggeriscano che le mutazioni STK11 / LKB1 o KEAP1 siano predittive di una risposta più scarsa all'immunoterapia rispetto alla chemioterapia. Un'analisi retrospettiva di pazienti con NSCLC non squamoso trattati con chemioterapia di prima linea con o senza pembrolizumab ha dimostrato che le alterazioni STK11 / LKB1 definiscono un sottogruppo di pazienti con esiti clinici inferiori e una mancanza di beneficio clinico dall'aggiunta di pembrolizumab. Il valore predittivo di STK11 /Le mutazioni di LKB1 e KEAP1 devono ancora essere confermate in uno studio clinico prospettico; i dati attuali suggeriscono un forte potenziale prognostico, indipendentemente dal trattamento.
Mirare alla resistenza all'immunoterapia utilizzando anti-angiogenici
Considerare la progressione dell'immunoterapia da una prospettiva meccanicistica può aiutare a identificare bersagli terapeutici con il potenziale di ritardare o invertire la resistenza e prolungare l'effetto terapeutico. Tra le strategie più promettenti in esame vi sono quelle che mirano a più meccanismi di fuga immunitaria utilizzando il doppio blocco dell'inibitore del checkpoint immunitario (ad esempio, mirando sia a CTLA-4 che a PD-1) e quelle che utilizzano radiazioni (in particolare radioterapia stereotassica del corpo) per innescare l'immunità e migliorare l'effetto dell'immunoterapia. Tuttavia, l'approccio con una delle basi meccanicistiche più solide e con rilevanza clinica immediata data la disponibilità di agenti di seconda linea autorizzati, è l'uso di anti-angiogenici.
Vi è un crescente corpo di prove precliniche e cliniche che suggeriscono che l'angiogenesi sostenuta e l'immunosoppressione sono processi interconnessi con regolatori condivisi. Le anomalie vascolari sono un segno distintivo di molti tumori solidi e sono note per facilitare l'evasione immunitaria. Le anomalie derivano da livelli elevati di fattori proangiogenici, come il fattore di crescita endoteliale vascolare (VEGF) e l'angiopoietina 2 (ANG2). Oltre a regolare l'angiogenesi, il VEGF svolge anche un ruolo nell'immunosoppressione poiché vasi anormali e perfusione alterata possono limitare l'ingresso di farmaci citotossici e cellule immunitarie dalla circolazione nei tumori. Per infiltrarsi nel tumore e integrarsi nella TME, le cellule immunitarie devono entrare nei vasi sanguigni del tumore, aderire all'endotelio e trasmigrare attraverso la parete del vaso. La presenza di molecole angiogeniche come il VEGF all'interno della TME può controllare il traffico di cellule immunitarie verso il tumore alterando l'espressione delle molecole di adesione sulle cellule endoteliali (EC) e sulle cellule immunitarie.
VEGF inoltre inibisce direttamente la maturazione delle cellule dendritiche e l'attivazione di T antigene-specifiche REGS e riduce immunitarie interazioni cellula-CE in vasi angiogenici. Inoltre, esiste un elenco crescente di tipi di cellule ematopoietiche (ad esempio macrofagi associati al tumore, MDSC, monociti TIE2 +, cellule dendritiche immature e registri T ) che, se opportunamente polarizzati, possono promuovere sia l'immunosoppressione che l'angiogenesi attraverso la produzione di VEGF e altri fattori , come il fattore di crescita dei fibroblasti di base, il ligando 2 delle chemochine (motivo CC) e ANG2. Studi sperimentali hanno dimostrato che l'esaurimento di questi tipi di cellule immunosoppressive può aumentare le risposte immunitarie antitumorali e ha il potenziale per superare la resistenza innata.
La scoperta che il VEGF era un mediatore chiave dell'angiogenesi lo ha contrassegnato come un obiettivo terapeutico chiave e ha portato allo sviluppo di una serie di agenti con il potenziale per indurre la regressione dei vasi angiogenici e affamare i tumori del loro apporto sanguigno e dei nutrienti . Esistono attualmente due agenti anti-angiogenici autorizzati per l'uso nel NSCLC metastatico senza mutazioni del driver oncogenico in combinazione con docetaxel in seguito alla progressione della chemioterapia: nintedanib e ramucirumab.
Oltre alla sua capacità di sopprimere l'angiogenesi germinale e ritardare la crescita del tumore, l'attività anti-angiogenica può normalizzare transitoriamente la vascolarizzazione del tumore e offrire effetti immunomodulatori complementari. La normalizzazione del sistema vascolare tumorale può migliorare la perfusione sanguigna e l'ossigenazione, consentendo così una maggiore infiltrazione delle cellule immunosoppressive e convertendo un microambiente immunosoppressivo in un ambiente immunosoppressivo.
Le anomalie nella vascolarizzazione del tumore provocano ipossia e acidosi della TME, che a loro volta contribuiscono all'immunosoppressione attraverso diversi meccanismi. Questi meccanismi comprendono: maggiore accumulo, l'attivazione e l'espansione di T immunosoppressivi REGS; reclutamento di monociti infiammatori e TAM; soppressione della maturazione delle DC, che si traduce in una ridotta presentazione dell'antigene e attivazione di CTL specifici del tumore; ed espansione di EC anormali con fenotipi immunosoppressivi. È importante sottolineare che il percorso PD-1 / PD-L1 è spesso attivato nella TME come meccanismo per eludere le risposte immunitarie antitumorali, con sovraregolazione dell'espressione di PD-L1 su TAM, DC e EC, nonché sulle cellule tumorali. Inoltre, i CTL infiltranti il tumore tipicamente sovraregolano il PD-1, contrassegnandoli come disfunzionali o "esauriti" e limitando il loro potenziale citotossico contro le cellule tumorali. Nel complesso, la conseguenza dell'angiogenesi tumorale aberrante e dell'anomalia vascolare è una TME immunosoppressiva.
ANG2, angiopoietina 2; CCL, ligando delle chemochine con motivo CC; CXCL12, legante delle chemochine con motivo CXC 12; CSF1, fattore 1 stimolante le colonie di macrofagi; CTL, linfociti T citotossici; EC, cellula endoteliale; DC, cellula dendritica; FASL, Fas ligand; GM-CSF, fattore stimolante le colonie di granulociti-macrofagi; IL, interleuchina; PD-1, proteina di morte cellulare programmata 1; PD-L1, ligando di morte programmata-1; TAM, macrofago associato al tumore; TME, microambiente tumorale; TGFβ, fattore di crescita trasformante beta; T reg , cellula T regolatoria; VEGF, fattore di crescita endoteliale vascolare.
Questa ipotesi è supportata dall'evidenza preclinica di un meccanismo di "interruttore angio-immunogenico" in base al quale gli anti-angiogenici creano una finestra transitoria per il rilevamento del sistema immunitario e l'infiltrazione di terapie antitumorali nella TME. In un modello di carcinoma mammario immunotollerante, è stato dimostrato che dosi più basse (20 mg / kg o 10 mg / kg) di un anticorpo anti-VEGFR2 (DC101) si traducono in una distribuzione più omogenea dei vasi sanguigni funzionali e in un miglioramento dei tessuti perfusione rispetto a DC101 a dose piena (40 mg / kg). La dose più bassa ha anche migliorato l'efficacia antitumorale della terapia vaccinale, riducendo il volume del tumore e rallentando significativamente la crescita del tumore rispetto al DC101 a dose piena. Il regime DC101 a dose più bassa ha ripristinato la TME immunosoppressiva in un ambiente immunosoppressivo, con l'infiltrazione del tumore delle cellule T inversamente correlata alla dose di DC101.
Meccanicamente, Wei et al. dimostrano ulteriormente che il panorama immunitario locale e l'eterogeneità di PD-L1 possono dare origine a diversi segni distintivi di gravità del cancro e risultati clinici, predisponendo alcuni tumori a particolari firme angiogeniche e di risposta al trattamento. Gli autori riferiscono che i segnali del fattore nucleare kappa B indotti dalle risposte infiammatorie dei macrofagi generano cellule tumorali PD-L1 + con capacità di sopravvivenza aggressive, che supportano l'angiogenesi e hanno la capacità di metastatizzare. Nel frattempo, i segnali STAT1 innescati dai linfociti T attivati generano cellule cancerose PD-L1 + sensibili all'apoptosi .
I segnali NF-κB indotti dalle risposte infiammatorie dei macrofagi generano cellule cancerose PD-L1 + con capacità di sopravvivenza, angiogeniche e metastatiche. Nel frattempo, i segnali STAT1 innescati dalle cellule T attivate possono indurre suscettibilità all'apoptosi nelle cellule tumorali PD-L1 +.
Ab, anticorpo; IFN, interferone; IL, interleuchina; NF-κB, fattore nucleare kappa B; PD-L1, ligando di morte programmata-1; STAT, trasduttore di segnale e attivatore di trascrizione; TNF, fattore di necrosi tumorale.
Al momento in cui scriviamo, non ci sono dati di studi pubblicati da studi prospettici, randomizzati controllati che valutino il ruolo della terapia anti-angiogenica dopo la progressione con l'immunoterapia (con / senza chemioterapia). I dati prospettici saranno generati da studi come lo studio pianificato della combinazione di nab-paclitaxel e nintedanib o nab-paclitaxel e placebo nell'adenocarcinoma del NSCLC recidivante (NCT03361319). Nel frattempo, tuttavia, sono disponibili dati pubblicati da due valutazioni del mondo reale di nintedanib più docetaxel a seguito della progressione dopo la chemioterapia seguita dal blocco del PD-1.
Il primo studio ha comportato un'analisi retrospettiva dei centri che partecipano al programma di uso del paziente denominato nintedanib spagnolo. I pazienti idonei (n = 11) hanno ricevuto nintedanib più docetaxel dopo progressione con chemioterapia e terapia con inibitori del checkpoint immunitario. Il trattamento di terza linea con nintedanib più docetaxel è stato associato a un tasso di risposta obiettiva (ORR) del 36%, un tasso di controllo della malattia (DCR) dell'82% e una sopravvivenza libera da progressione mediana (PFS) di 3,2 mesi.
Questi risultati sono rafforzati dai risultati intermedi dello studio VARGADO non interventistico, che ha coinvolto pazienti (n = 40) che hanno ricevuto nintedanib più docetaxel dopo chemioterapia di prima linea e terapia con inibitori del checkpoint immunitario di seconda linea. Al momento dell'analisi (cut-off dei dati: 1 agosto 2019), la durata mediana del follow-up era di 7,1 mesi per i pazienti trattati con nintedanib più docetaxel. La PFS mediana è stata di 7,2 mesi (IC al 95%: 2,9-8,7). I dati di ORR e DCR erano disponibili per 29 pazienti: il tasso di risposta parziale era del 45% e il DCR era dell'86%. Eventi avversi emergenti dal trattamento di grado ≥3 si sono verificati nel 43% dei pazienti; eventi avversi gravi emergenti dal trattamento si sono verificati nel 48% dei pazienti; e il 30% dei pazienti ha interrotto il trattamento a causa di eventi avversi emergenti dal trattamento.
Esistono anche dati complementari per ramucirumab più docetaxel a seguito del fallimento di nivolumab nel NSCLC metastatico. Tra i pazienti (n = 20) inclusi in un'analisi retrospettiva pubblicata, l'ORR era del 60% e la DCR del 90%. Sei pazienti avevano una malattia stabile e due avevano una malattia progressiva. Eventi avversi gastrointestinali sono stati frequentemente osservati in quasi tutti i pazienti (n = 19/20).
Sebbene piccole, queste analisi retrospettive forniscono prove iniziali, in un contesto reale, dimostrando un beneficio clinico coerente con le terapie anti-angiogeniche di terza linea (in combinazione con docetaxel) dopo il fallimento di un inibitore del checkpoint. Pertanto, il sequenziamento razionale degli anti-angiogenici dopo il fallimento dell'immunoterapia può essere un approccio promettente che merita ulteriori indagini in futuri studi clinici.
Gli anti-angiogenici possono anche essere combinati con l'immunoterapia e la chemioterapia. Dati recenti dello studio di fase III IMPOWER150 offrono una prova del concetto della rilevanza clinica dell'interazione tra angiogenesi e immunosoppressione. Lo studio ha esaminato la combinazione di atezolizumab (A) più bevacizumab anti-angiogenico (B) più chemioterapia (C) contro AC e BC in pazienti naïve alla chemioterapia con NSCLC metastatico non squamoso. L'aggiunta di atezolizumab a BC (cioè ABC) ha determinato un miglioramento significativo sia della PFS che dell'OS, indipendentemente dall'espressione di PD-L1 dei pazienti o dallo stato di alterazione genetica di EGFR e ALK . Gli autori hanno proposto che l'efficacia di atezolizumab potrebbe essere stata migliorata dall'aggiunta di bevacizumab e dalla sua capacità di invertire l'immunosoppressione mediata da VEGF. Ciò era particolarmente evidente per il sottogruppo di pazienti con NSCLC mutante EGFR , in cui la combinazione ABC contenente bevacizumab ha prodotto un miglioramento dell'OS rispetto al controllo BC. Poiché questo vantaggio in termini di sopravvivenza non è stato osservato nel braccio sperimentale AC, i risultati suggeriscono un potenziale effetto sinergico per bevacizumab e atezolizumab, almeno nei pazienti con NSCLC mutante dell'EGFR .
Gli studi in corso o pianificati che studiano gli anti-angiogenici in combinazione con immunoterapie in pazienti con NSCLC in un contesto post- (chemio) -immunoterapia includono: uno studio su nivolumab, ipilimumab e nintedanib in pazienti che sviluppano resistenza alla terapia con inibitori del checkpoint immunitario (anche come braccio di trattamento separato nei pazienti con nuova diagnosi; NCT03377023); una sperimentazione di ramucirumab con atezolizumab in pazienti precedentemente trattati con un inibitore del checkpoint immunitario, da solo o in combinazione (NCT03689855); e uno studio di ramucirumab con nivolumab in pazienti che hanno progredito dopo l'immunoterapia (da solo o in combinazione; lo studio esaminerà anche pazienti naïve all'immunoterapia; NCT03527108).
Indipendentemente dalla loro posizione futura all'interno dei protocolli di trattamento avanzati del NSCLC, l'ottimizzazione del beneficio clinico degli anti-angiogenici richiederà la considerazione della natura dipendente dalla dose e dal tempo dei loro effetti immunomodulatori.
Prospettive future
Un recente esercizio di consenso Delphi condotto in Spagna ha chiesto agli esperti di considerare la selezione ottimale di trattamenti di seconda o successiva linea a seguito della progressione sull'immunoterapia di prima linea ± chemioterapia per l'adenocarcinoma avanzato; in linea con le attuali linee guida ESMO, la combinazione di docetaxel e nintedanib è stata considerata un'opzione valida per i pazienti che progrediscono con precedenti linee di chemioimmunoterapia [ 2 , 44]. Tuttavia, i dati clinici prospettici sono essenziali per garantire che le decisioni di gestione per NSCLC siano supportate da una solida base di prove. Man mano che l'esperienza collettiva con l'immunoterapia di prima linea per il NSCLC metastatico matura, le implicazioni dei diversi approcci terapeutici e il loro impatto sul profilo del tumore e sulla successiva risposta al trattamento diventeranno più chiare, aiutando i medici a superare le attuali incertezze terapeutiche. Parallelamente, saranno necessari sforzi di ricerca mirati, non solo per fornire dati di prova per strategie terapeutiche emergenti, ma anche per facilitare la valutazione dei loro profili rischio-beneficio a lungo termine e delle implicazioni economiche per la salute.
Bilanciare l'effetto terapeutico con la tollerabilità sarà particolarmente pertinente nella valutazione dell'idoneità degli approcci di combinazione e del sequenziamento del trattamento nei pazienti anziani, negli individui con PS e comorbidità più poveri e nelle popolazioni più rappresentative dei casi reali. Di interesse in questo contesto è lo studio in aperto di fase IIb SENECA di nintedanib più programmi trisettimanali o settimanali di docetaxel. La schedula settimanale del docetaxel (33 mg / m 2 nei giorni 1 e 8 di ciascun ciclo di 21 giorni) è stata meglio tollerata rispetto alla schedula trisettimanale (75 mg / m 2 ), senza differenze statisticamente significative di efficacia. Inoltre, bilanciare la salute e la qualità dei risultati di vita con l'accessibilità non sarà banale alla luce dell'elevato impatto economico che le immunoterapie presentano ai sistemi sanitari.
Fondamentale per ottenere efficienze di ricerca e per tradurre agevolmente le conoscenze emergenti in approcci clinici efficaci sarà lo sviluppo e l'uso di una tassonomia standard per la classificazione della resistenza e i profili di risposta-progressione. Idealmente, gli studi correlati includeranno anche ri-biopsie accoppiate al momento della progressione, per consentire una migliore definizione del panorama stromale immunologico, la determinazione dei correlati biologici dei modelli di resistenza e nuove vulnerabilità che potrebbero beneficiare dell'aggiunta di una terapia anti-angiogenica .
Conclusioni
Nel frattempo, la considerazione dei meccanismi biologici della resistenza tumorale acquisita all'immunoterapia (e la mappatura di questi ai meccanismi di azione delle opzioni terapeutiche autorizzate) offre una guida provvisoria per valutare la validità delle opzioni disponibili. In questo contesto, il targeting della TME sembra essere l'approccio più promettente per superare la resistenza all'immunoterapia utilizzando agenti autorizzati esistenti. La regolazione intrecciata della segnalazione del VEGF e dell'immunosoppressione nella TME supporta chiaramente la considerazione della terapia anti-angiogenica per mirare all'immunosoppressione nella TME e innescare un "interruttore angioimmunogenico" verso un ambiente immunosoppressivo .
The introduction of licensed front-line immunotherapies has heralded a new era for the treatment of non-oncogene-addicted, advanced non-small cell lung cancer (NSCLC). Yet as with all evolutions in clinical management, changes in practice can outpace the availability of the clinical evidence needed to inform subsequent therapeutic decision making. At the time of writing, there is limited available evidence on the optimum therapeutic options after progression on immunotherapy. Further research is needed to define mechanisms of immunotherapy resistance in patients with advanced NSCLC, and to understand the implications for subsequent treatment response. Pending the availability of robust clinical data and proven therapeutic options to underpin an optimized therapeutic pathway after progression on immunotherapy, attention must turn to the potential utility of currently licensed agents and any available supporting clinical data in this setting. Within this context we review the mechanistic arguments and supporting evidence for the use of anti-angiogenic agents as a means of targeting immunosuppression within the tumor microenvironment. We consider whether VEGF inhibition may help to normalize the tumor vasculature and to address immunosuppression – reinstating, and potentially enhancing, the effect of subsequent therapies. We also highlight evidence needs and signpost ongoing trials that should enable current clinical opinion in this area to be replaced by robust, evidence-based guidance.
Introduction
Despite the advent of public health initiatives in recent years, North America and Central and Eastern Europe continue to record some of the highest lung cancer incidence rates globally. Non-small cell lung cancer (NSCLC) accounts for an estimated 80–90 % of all lung cancers, with adenocarcinomas representing an increasing healthcare priority across the USA and Europe
The therapeutic landscape for stage IV NSCLC has been redefined in recent years with the advent of targeted agents directed at specific driver mutations and by the emergence of immunotherapies. To reflect the rapidly expanding therapeutic armamentarium, national and international organizations, including the European Society of Medical Oncology (ESMO) and the National Cancer Comprehensive Network, have updated their recommendations to include immunotherapy strategies alongside traditional chemotherapy as front-line options (either as monotherapies in biomarker-selected patients, or in combination with chemotherapy) in eligible patients with advanced NSCLC without oncogenic driver mutations.
However, the speed at which immunotherapies have re-shaped the treatment landscape in this setting has resulted in a dearth of mature clinical data to guide treatment decisions for patients who progress on chemo-immunotherapy [2]. To facilitate such treatment decisions, we review a range of scenarios observed in this situation, outline mechanistic and clinical considerations that may influence subsequent treatment selection, and consider the potential role of anti-angiogenic agents within this rapidly changing therapeutic landscape.
Emerging clinical algorithms
In recent years, the development of agents targeting a wide range of oncogenic alterations (including EGFR and BRAF driver mutations, or gene rearrangements in ALK and ROS-1) has resulted in a clear strategy for treatment stratification according to the molecular profile of the tumor. The emergence of immunotherapy has subsequently revolutionized therapeutic approaches for patients with NSCLC lacking such driver mutations, and has also shown potential in patients harboring oncogenic driver mutations once molecularly targeted options have been exhausted.
Checkpoint inhibitors targeting programmed cell death protein 1 (PD-1) and programmed death ligand-1 (PD-L1) have demonstrated durable disease response and prolonged survival in metastatic NSCLC. For example, patients with advanced, non-squamous NSCLC without sensitizing EGFR or ALK mutations treated with first-line pembrolizumab and chemotherapy achieved a response rate of 47.6 %, a median duration of response of 11.2 months, and a median overall survival (OS) of 22.0 months (hazard ratio 0.56; p < 0.00001 versus chemotherapy alone). Other PD-1- and PD-L1-targeted agents are now recommended by guideline bodies as first-line standard-of-care options alongside chemotherapy.
Patterns of clinical progression on immunotherapy
Despite the improved outcomes offered by immunotherapy as compared with chemotherapy alone, approximately half of patients with advanced NSCLC do not respond, and ultimately, almost all patients relapse. Although response is not the only marker for long-term treatment benefit with immunotherapy, disease progression often drives re-evaluation of the treatment plan. At the point of progression, many patients are eligible for additional systemic therapies, creating a growing need for evidence to guide sequential treatment options.
For patients with non-oncogene addicted NSCLC and PD-L1 expression ≥50 %, the 2019 ESMO guidelines recommend pembrolizumab monotherapy; although it should be noted that there is some uncertainty regarding the decision to add chemotherapy based on the results from KEYNOTE-042 (pembrolizumab monotherapy: hazard ratio for OS, 0.69), KEYNOTE-189 (combination pembrolizumab plus chemotherapy: hazard ratio for OS, 0.59), and KEYNOTE-407 (pembrolizumab plus chemotherapy, squamous NSCLC: hazard ratio for OS, 0.64). Meanwhile, a growing body of evidence supports the addition of immunotherapy to chemotherapy for patients with newly diagnosed, metastatic NSCLC regardless of PD-L1 status (as shown by the OS results in KEYNOTE-189 and -407, in patients with PD-L1 expression 1–49 % or PD-L1 < 1 %).
In patients who progress after chemotherapy ± immunotherapy, treatment with an anti-angiogenic plus docetaxel may be an option: either nintedanib (a small molecule drug targeting the tyrosine kinases vascular endothelial growth factor receptor [VEGFR] 1–3, platelet-derived growth factor receptor α and β, and fibroblast growth factor receptor 1–3) in patients with adenocarcinoma NSCLC, or ramucirumab (an anti-VEGFR2 antibody) in patients with performance status (PS) 0–2.
However, the clinical utility of these second-line options has largely been inferred from trials conducted in the pre-immunotherapy era. For example, in the LUME-Lung 1 trial, patients with adenocarcinoma NSCLC who received nintedanib plus docetaxel after failure on first-line chemotherapy achieved a median OS of 12.6 months. The REVEL trial of post-chemotherapy ramucirumab plus docetaxel in patients with NSCLC demonstrated a median OS of 10.5 months. In the second-line, post-chemo-immunotherapy setting, there is a lack of high-quality evidence from prospective clinical trials to optimize second-line treatment selection. Further data on the impact of front-line chemo-immunotherapy and its implications for treatment sequencing are awaited. In the meantime, clinicians must take a pragmatic approach to sequential therapy selection, guided by determinants of potential treatment response as discussed below.
As the interactions between the immune system and cancer cells are continuous and evolve throughout periods of treatment, an important consideration when profiling patients progressing on combination chemo-immunotherapy is the nature of their initial response, and their pattern of progression (e.g. hyperprogression, pseudoprogression, or oligoprogression).
Drawing on the results of published immunotherapy trials, it is possible to categorize patients according to their response as: (i) ‘responders’ – individuals who initially respond and continue to experience clinical benefit; (ii) individuals with ‘primary innate resistance’ who appear to have no response and no benefit from treatment; and (iii) individuals with ‘acquired resistance’, who initially respond and derive benefit, but later acquire resistance and go on to relapse and progress.
Yet this apparently straightforward classification system obscures the complexity of the clinical reality. Response can differ spatially (between lesions) and also temporally – presenting immediately, rapidly, or as more slowly acquired resistance . Moreover, the dynamic and constantly evolving nature of the immune response at the individual patient level can be influenced by environmental and genetic factors and/or exposure to treatment, resulting in a wide range of possible barriers to therapeutic efficacy and a range of different response–progression profiles, each with particular implications for subsequent treatment.
For instance, hyperprogression is the paradoxical occurrence of rapid clinical and radiographic deterioration that may occur shortly after initiating treatment. Definitions of hyperprogression vary within the literature, with some classifying tumor growth rate (TGR) according to tumor diameter, others by tumor volume, and some according to Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST) evidence of progression within 2 months. In the context of NSCLC, hyperprogression is generally defined as a ≥2-fold increase in TGR in patients with disease progression between baseline and first assessment by RECIST criteria at 8 weeks. Although hyperprogression is well documented and is not necessarily specific to immunotherapy approaches, its etiology remains unclear. Possible explanations include oncogenic signaling activation, upregulation of alternative immune checkpoints, or modulation of other protumor immune subsets. Predictive studies have failed to show any association between hyperprogressive disease and a range of disease characteristics (e.g. tumor burden, histologic subtype, number of metastatic sites) or therapeutic approaches (previous lines of chemotherapy or prior treatment), but age appears to be a risk factor. In one study, almost 20 % of patients older than 65 years developed hyperprogressive disease compared with only 5 % of those aged 65 years or younger (p = 0.018).
Another rare progression–response profile is that of pseudoprogression, estimated to occur in approximately 2–6 % of patients treated with immunotherapy. Pseudoprogression is characterized by a transient enlargement of the tumor (or metastatic sites) before regression in size, and is attributed to an initial inflammatory reaction that may resemble a tumor flare. Immuno-histochemical evaluations suggest baseline tumor cells may increase in number in parallel with an inflammatory response consisting of activated cytotoxic lymphocytes (CD8 + T cells), TIA-1 (an apoptosis-promoting protein) and granzyme B (a protein necessary for the induction of apoptosis by cytotoxic T cells). In light of its transient nature, in order to differentiate pseudoprogression from true progression and necessary clinical action, new radiographic assessment protocols have been developed that mandate specific time intervals and application of an immunotherapy-specific RECIST classification system before evaluation of response to immunotherapy.
It should be noted that hyperprogression and pseudoprogression are rare events in patients who receive first-line chemo-immunotherapy; they are seen mainly in patients treated with pembrolizumab monotherapy. In cases of hyperprogression on pembrolizumab monotherapy, treatment with platinum-based doublet chemotherapy is likely; treatment with a bevacizumab-containing doublet could be considered, given the potential immunomodulatory role of bevacizumab, but as yet, there is no clinical data to robustly support this strategy given the rarity of hyperprogression.
A third form of progression has been identified as oligoprogression. Oligometastatic disease is an intermediate state between localized and widespread metastatic cancer, often defined in NSCLC as fewer than five sites of disease. The term usually describes patients with synchronous or metachronous metastatic disease at presentation, but recent genomic studies have revealed distinct clonal evolution at each site of metastatic disease, leading to the hypothesis that individual sites may develop treatment resistance or increased metastatic potential independent of the primary site of disease or even other metastatic sites. This phenomenon is particularly associated with oncogene-addicted NSCLC. Results from the phase II SABR-COMET trial (NCT01446744) indicate that patients with oligoprogression limited to only a few sites of disease may warrant treatment with locally ablative therapies, and further data are awaited from trials such as NRG-LU-002 (NCT03137771).
Mechanisms of resistance to immunotherapy
In the absence of robust data to delineate the effect of approved immunotherapies on emergent tumor biology, the mechanisms underpinning different patterns of response–progression could potentially guide subsequent treatment selection in order to optimize outcomes for individual patients.
Licensed PD-1/PD-L1 immune checkpoint inhibitors function by preventing one mechanism of immune evasion available to the tumor. The immune checkpoint molecule PD-1 is expressed on the extracellular surface of natural killer T cells, B cells, dendritic cells, monocytes/macrophages, and CD4+ and CD8 + T cells. PD-L1 is present on immune cells, as well as on certain types of cancer and stromal cells. Interaction of PD-1 with PD-L1 inhibits the activation, proliferation, and survival of T cells. The PD-1 receptor also interacts with programmed death ligand-2 (PD-L2), which is selectively expressed on certain types of macrophages and tolerogenic dendritic cells. Under physiological conditions, PD-1, PD-L1, and PD-L2 play important roles in regulating T-cell activation during peripheral tolerance: macrophages and tolerogenic dendritic cells prevent autoimmunity by inhibiting autoreactive T cells that may cause tissue damage. Activation of the PD-1/PD-L1 pathway can result in the induction of T cell-mediated anergy, apoptosis, and ‘exhaustion’, initiating T-cell suppression. Solid tumors can ‘hijack’ the PD-1/PD-L1 axis, causing overexpression of PD-L1 and inducing immune suppression and evasion, thus inhibiting the attack of conventional cytotoxic CD8 + T cells and preventing tumor lysis. Inhibition of the PD-1/PD-L1 pathway, therefore, triggers tumor antigen recognition, proliferation, infiltration, and activation of cytotoxic CD8 + T cells, resulting in an antitumor immune response.
Successful antitumor immune response following immunotherapy with PD-1/PD-L1 immune checkpoint inhibitors, therefore, requires the reactivation and clonal proliferation of antigen-experienced T cells present in the tumor microenvironment (TME). Successful processing, presentation, and recognition of tumor-associated peptide antigens is required to generate tumor-specific CD8 + T cells with tumoricidal potential. The first signal for T-cell activation occurs when a unique T-cell receptor recognizes a major histocompatibility complex (MHC)-bound tumor antigen. Full T-cell activation is then triggered by the binding of the co-stimulatory CD28 receptor on T cells by B7 on the antigen-presenting cells. The resultant tumor-specific CD8 + T cells subsequently differentiate into effector T cells before undergoing clonal expansion and trafficking to the TME, where they kill tumor cells displaying the tumor-associated antigen on human leukocyte antigen (HLA).
For long-term immunologic memory, a subset of effector T cells must differentiate into effector memory T (TEM) cells; these are maintained for life and respond to antigen re-challenge. Disease progression (or ‘failure’ of immune checkpoint blockade), can result from defects in any of the steps that underpin this process, i.e. from insufficient generation of antitumor T cells, inadequate tumor-specific T-cell function, or impaired formation of T-cell memory. Mechanistic defects that impair the effect of PD-1 blockade can arise from a number of tumor-intrinsic or -extrinsic factors, presenting either at the time of initial immunotherapy trial (primary/innate resistance) or after a period of initial response, resulting in progression (acquired resistance).
Insufficient generation of antitumor T cells
Successful immunotherapy with immune checkpoint inhibitors requires the reactivation of T cells directed at tumor-specific mutant proteins. Conversely, a lack of suitable neoantigens and alterations in antigen processing (and/or presentation) is associated with impaired antitumor immune response.
Tumor-intrinsic mechanisms of immune evasion, therefore, include genetic and epigenetic alterations that influence neoantigen formation, presentation, and/or processing. They also include alterations in cellular signaling pathways that disrupt the action of cytotoxic T cells. Alterations in genes encoding components of the antigen processing and/or presentation apparatus (e.g. class I MHC, beta-2 microglobulin [β2M]) can also lead to resistance to immune checkpoint inhibitor therapy. Furthermore, downregulation of HLA class I molecules and loss of β2M expression may also be implicated: loss of β2M expression results in impaired cell-surface expression of MHC class I, which in turn impairs antigen presentation to cytotoxic T cells.
Inadequate tumor-specific T-cell function
A range of tumor-intrinsic and -extrinsic factors can also contribute to inadequate tumor-specific T-cell function and diminished clinical effect of PD-1/PD-L1 immune checkpoint inhibitors. These include PD-L1-independent mechanisms of immune escape, development of resistant mutations, T-cell exhaustion, and the development of an immunosuppressive TME.
For instance, a number of PD-L1-independent mechanisms of immune escape have been identified, such as immune suppressive cytokines, immune inhibitory metabolites, immune suppressive cells, and the over-expression of alternate immune checkpoints or co-inhibitory receptors (e.g. cytotoxic T-lymphocyte antigen 4 [CTLA-4], lymphocyte activation gene 3 [LAG3], T-cell immunoglobulin and mucin domain-3 [TIM3], and V-domain immunoglobulin-containing suppressor of T-cell activation [VISTA]). Targeting PD-1/PD-L1 in isolation, therefore, does not necessarily silence tumor pathogenesis mediated by one or a combination of these alternative pathways.
Resistance mutations can also arise that inhibit the clinical efficacy of ongoing immunotherapy. Whole exome sequencing of tumors from patients who developed resistance following initial clinical response to PD-1 blockade suggests that mutations in Janus kinases (JAK) 1 and 2 may be implicated. Downregulating or mutating molecules involved in the interferon gamma signaling pathway (which goes through the interferon gamma receptor chains JAK1 and/or JAK2 and the signal transducer and activators of transcription [STATs]) could enable evasion of the effects of interferon gamma. Preclinical data support the hypothesis that mutations or epigenetic silencing of molecules in the interferon receptor signaling pathway result in loss of the antitumor effects of interferon gamma, and analysis of tumors in patients who did not respond to anti-CTLA-4 therapy has revealed an enriched frequency of mutations in the interferon gamma pathway genes, interferon gamma receptor 1 and 2, JAK2, and interferon regulatory factor 1. Mutations in any of these genes resulting in inhibition of interferon gamma-related signaling could, therefore, result in primary resistance to anti-CTLA-4 therapy and lack of PD-L1 expression upon interferon gamma exposure.
Heterogeneity in PD-1+ and CD8+ populations also appears to be associated with differential response to PD-1 immune checkpoint inhibitor therapy and functional exhaustion of T cells. Indeed, partial exhaustion of PD-1+, CTLA-4+, and CD8+ infiltrating T cells has been shown to correlate with PD-1 response, and exhausted PD-1+ and CD8 + T cells display a distinct chromatin landscape compared with effector T cells and TEM cells. These epigenetically distinct T cells appear to influence whether or not exhausted PD-1+ T cells can be reprogrammed to avoid terminal exhaustion and dysfunction.
Impaired formation of T-cell memory
While there is compelling evidence to support the ability of PD-1/PD-L1 immune checkpoint inhibitors to reinvigorate cytotoxic T lymphocytes and achieve long-term clinical benefit in some patients, this appears to be contingent upon effective TEM formation. If TEM formation is impaired in any way, an initial clinical response may dissipate over time, leading to acquired resistance and potential disease progression.
Expansion of the intratumoral TEM compartment has been demonstrated in response to PD-1 blockade, and to be positively associated with therapeutic response. Ongoing research aims to elucidate the mechanisms underlying TEM expansion following PD-1 blockade, but distinct transcriptional programs associated with naïve, acute effector, memory, and exhausted T-cell states have been identified; there is emerging evidence that T-cell exhaustion is associated with epigenetic changes that appear to limit the durability of CD8 + T-cell function following PD-1 blockade.
Immunosuppression within the TME
The TME is also growing in recognition as another driver of acquired resistance to treatment with PD-1/PD-L1 immune checkpoint inhibitors, as immunosuppression within the TME has been shown to impair the efficacy of PD-L1 therapy.
An immunosuppressive TME is characterized by high levels of immune-suppressing cytokines and/or metabolites; by the recruitment of immune suppressive cells (e.g. myeloid-derived suppressor cells [MDSCs], and regulatory T cells [Tregs]); by mutations in key effector pathways; and by high levels of PD-L1 expression. Preclinical models have shown an association between elevation of immune-suppressive cell types (including Tregs, MDSCs, Th2 CD4 + T cells, and M2-polarised tumor-associated macrophages) in the TME and diminished immune checkpoint inhibitor efficacy. These cell types promote an immunosuppressive TME that inhibits antitumor cytotoxic and Th1-directed T-cell activities, primarily through the release of cytokines, chemokines, and other soluble mediators.
Mutations associated with development of an immunosuppressive or ‘cold’ TME include STK11/LKB1 and KEAP1 (often found in conjunction with RAS mutations in NSCLC), which may result in primary resistance to immunotherapy. For example, in the phase III MYSTIC study of durvalumab (anti-PD-L1) and tremelimumab (anti-CTLA-4), STK11/LKB1 and KEAP1 mutations were present in 16 % and 18 % of evaluable patients, respectively, and both were associated with poorer OS than in patients with wild-type variants; although there are currently no data to suggest STK11/LKB1 or KEAP1 mutations are predictive of a poorer response to immunotherapy compared with chemotherapy. A retrospective analysis of patients with non-squamous NSCLC treated with first-line chemotherapy with or without pembrolizumab has shown that STK11/LKB1 alterations define a subgroup of patients with inferior clinical outcomes and a lack of clinical benefit from addition of pembrolizumab. The predictive value of STK11/LKB1 and KEAP1 mutations remains to be confirmed in a prospective clinical trial; current data suggest a strong prognostic potential, regardless of treatment.
Targeting immunotherapy resistance using anti-angiogenics
Considering progression on immunotherapy from a mechanistic perspective can help to identify therapeutic targets with the potential to delay or reverse resistance and prolong therapeutic effect. Among the most promising strategies under investigation are those targeting multiple mechanisms of immune escape using dual immune checkpoint inhibitor blockade (e.g. targeting both CTLA-4 and PD-1), and those using radiation (particularly stereotactic body radiation therapy) to prime immunity and enhance the effect of immunotherapy. However, the approach with one of the strongest mechanistic foundations, and with immediate clinical relevance given the availability of licensed second-line agents, is the use of anti-angiogenics.
There is an increasing body of preclinical and clinical evidence to suggest that sustained angiogenesis and immunosuppression are interconnected processes with shared regulators. Vascular abnormalities are a hallmark of many solid tumors and are known to facilitate immune evasion. The abnormalities stem from elevated levels of proangiogenic factors, such as vascular endothelial growth factor (VEGF) and angiopoietin 2 (ANG2). In addition to regulating angiogenesis, VEGF also plays a role in immunosuppression as abnormal vessels and impaired perfusion can restrict entry of cytotoxic drugs and immune cells from the circulation into tumors. To infiltrate the tumor and integrate into the TME, immune cells must enter the tumor blood vessels, adhere to the endothelium, and transmigrate across the vessel wall. The presence of angiogenic molecules such as VEGF within the TME can control the trafficking of immune cells to the tumor by altering the expression of adhesion molecules on endothelial cells (ECs) and immune cells.
VEGF also directly inhibits dendritic cell maturation and activation of antigen-specific Tregs and reduces immune cell–EC interactions in angiogenic vessels. Furthermore, there is a growing list of hematopoietic cell types (e.g. tumor-associated macrophages, MDSCs, TIE2+ monocytes, immature dendritic cells, and Tregs) that, when appropriately polarized, can promote both immunosuppression and angiogenesis through production of VEGF and other factors, such as basic fibroblast growth factor, chemokine (C-C-motif) ligand 2 and ANG2. Experimental studies have shown that depletion of these immunosuppressive cell types can enhance antitumor immune responses and has the potential to overcome innate resistance.
The discovery that VEGF was a key mediator of angiogenesis marked it out as a key therapeutic target, and led to the development of a number of agents with the potential to induce regression of angiogenic vessels and starve tumors of their blood supply and nutrients. There are currently two anti-angiogenic agents licensed for use in metastatic NSCLC without oncogenic driver mutations in combination with docetaxel following progression on chemotherapy: nintedanib and ramucirumab.
In addition to its ability to suppress sprouting angiogenesis and delay tumor growth, anti-angiogenic activity can transiently normalize tumor vasculature and offer complementary immunomodulatory effects. Normalization of the tumor vasculature can improve blood perfusion and oxygenation, thereby enabling increased infiltration of immune effector cells and converting an immunosuppressive microenvironment to an immunosupportive environment
Abnormalities in the tumor vasculature result in hypoxia and acidosis of the TME, which in turn contribute to immunosuppression via several mechanisms. These mechanisms include: increased accumulation, activation, and expansion of immunosuppressive Tregs; recruitment of inflammatory monocytes and TAMs; suppression of DC maturation, which results in impaired antigen presentation and activation of tumor-specific CTLs; and expansion of abnormal ECs with immunosuppressive phenotypes. Importantly, the PD-1/PD-L1 pathway is often activated in the TME as a mechanism to evade anticancer immune responses, with upregulation of PD-L1 expression on TAMs, DCs, and ECs, as well as on tumor cells. In addition, tumor-infiltrating CTLs typically upregulate PD-1, marking them as dysfunctional or ‘exhausted’ and limiting their cytotoxic potential against tumor cells. Overall, the consequence of aberrant tumor angiogenesis and vascular abnormality is an immunosuppressive TME.
ANG2, angiopoietin 2; CCL, C-C-motif chemokine ligand; CXCL12, C-X-C-motif chemokine ligand 12; CSF1, macrophage colony-stimulating factor 1; CTL, cytotoxic T lymphocyte; EC, endothelial cell; DC, dendritic cell; FASL, Fas ligand; GM-CSF, granulocyte–macrophage colony-stimulating factor; IL, interleukin; PD-1, programmed cell death protein 1; PD-L1, programmed death ligand-1; TAM, tumor-associated macrophage; TME, tumor microenvironment; TGFβ, transforming growth factor beta; Treg, regulatory T cell; VEGF, vascular endothelial growth factor.
This hypothesis is supported by preclinical evidence of an ‘angio-immunogenic switch’ mechanism whereby anti-angiogenics create a transient window for immune system detection and infiltration of anticancer therapies into the TME. In a model of immune-tolerant breast cancer, lower-doses (20 mg/kg or 10 mg/kg) of an anti-VEGFR2 antibody (DC101) have been shown to result in a more homogeneous distribution of functional blood vessels and improved tissue perfusion than full-dose DC101 (40 mg/kg). The lower-dose also enhanced the anticancer efficacy of vaccine therapy, reducing tumor volume and significantly slowing tumor growth compared with full-dose DC101. The lower-dose DC101 regimen reverted the immunosuppressive TME to an immunosupportive environment, with T-cell tumor infiltration inversely correlated with the DC101 dose.
Mechanistically, Wei et al. further demonstrate that the local immune landscape and PD-L1 heterogeneity may give rise to differing cancer severity hallmarks and clinical outcomes, predisposing some tumors to particular angiogenic and treatment response signatures. The authors report that nuclear factor kappa B signals elicited by macrophage inflammatory responses generate PD-L1+ cancer cells with aggressive survival capabilities, which support angiogenesis and have the ability to metastasize. Meanwhile, STAT1 signals triggered by activated T cells generate PD-L1+ cancer cells susceptive to apoptosis
NF-κB signals elicited by macrophage inflammatory responses generate PD-L1+ cancer cells with survival, angiogenic, and metastatic capabilities. Meanwhile STAT1 signals triggered by activated T cells can induce susceptibility to apoptosis in PD-L1+ cancer cells.
Ab, antibody; IFN, interferon; IL, interleukin; NF-κB, nuclear factor kappa B; PD-L1, programmed death ligand-1; STAT, signal transducer and activator of transcription; TNF, tumor necrosis factor.
At the time of writing, there are no published trial data from prospective, randomized controlled trials evaluating the role of anti-angiogenic therapy following progression on immunotherapy (with/without chemotherapy). Prospective data will be generated by trials such as the planned trial of the combination of nab-paclitaxel and nintedanib or nab-paclitaxel and placebo in relapsed NSCLC adenocarcinoma (NCT03361319). In the meantime, however, published data are available from two real-world evaluations of nintedanib plus docetaxel following progression after chemotherapy followed by PD-1 blockade.
The first study involved a retrospective analysis of centers participating in the Spanish nintedanib named patient use program. Eligible patients (n = 11) received nintedanib plus docetaxel after progression on chemotherapy and immune checkpoint inhibitor therapy. Third-line treatment with nintedanib plus docetaxel was associated with an objective response rate (ORR) of 36 %, a disease control rate (DCR) of 82 %, and a median progression-free survival (PFS) of 3.2 months.
These findings are reinforced by the interim results from the non-interventional VARGADO study, involving patients (n = 40) who received nintedanib plus docetaxel following first-line chemotherapy and second-line immune checkpoint inhibitor therapy. At the time of analysis (data cut-off: August 1, 2019), median duration of follow-up was 7.1 months for patients treated with nintedanib plus docetaxel. Median PFS was 7.2 months (95 % CI: 2.9–8.7). ORR and DCR data were available for 29 patients: partial response rate was 45 % and DCR was 86 %. Grade ≥3 treatment-emergent adverse events occurred in 43 % of patients; serious treatment-emergent adverse events occurred in 48 % of patients; and 30 % of patients discontinued due to treatment-emergent adverse events.
There are also complementary data for ramucirumab plus docetaxel following failure of nivolumab in metastatic NSCLC. Among patients (n = 20) included in a published retrospective analysis, ORR was 60 % and DCR was 90 %. Six patients had stable disease and two had progressive disease. Gastrointestinal adverse events were frequently observed in almost all (n = 19/20) patients.
Although small, these retrospective analyses provide initial evidence, in a real-world setting, demonstrating consistent clinical benefit with third-line anti-angiogenic therapies (in combination with docetaxel) after failure on a checkpoint inhibitor. Thus, the rational sequencing of anti-angiogenics after failure on immunotherapy may be a promising approach that warrants further investigation in future clinical trials.
Anti-angiogenics may also be combined with immunotherapy and chemotherapy. Recent data from the phase III IMPOWER150 trial offer proof of concept of the clinical relevance of the interplay between angiogenesis and immunosuppression. The trial investigated the combination of atezolizumab (A) plus anti-angiogenic bevacizumab (B) plus chemotherapy (C) versus AC and BC in chemotherapy-naïve patients with metastatic non-squamous NSCLC. Addition of atezolizumab to BC (i.e. ABC) resulted in a significant improvement in both PFS and OS, regardless of patients’ PD-L1 expression or EGFR and ALK genetic alteration status. The authors proposed that the efficacy of atezolizumab may have been enhanced by the addition of bevacizumab and its ability to reverse VEGF-mediated immunosuppression. This was particularly evident for the subset of patients with EGFR-mutant NSCLC, in which the bevacizumab-containing combination ABC resulted in an improved OS compared with the BC control. As this survival advantage was not observed in the AC investigational arm, the results suggest a potential synergistic effect for bevacizumab and atezolizumab, at least in patients with EGFR-mutant NSCLC.
Ongoing or planned trials investigating anti-angiogenics in combination with immunotherapies in patients with NSCLC in a post-(chemo)-immunotherapy setting include: a trial of nivolumab, ipilimumab, and nintedanib in patients who develop resistance to immune checkpoint inhibitor therapy (as well as a separate treatment arm in newly diagnosed patients; NCT03377023); a trial of ramucirumab with atezolizumab in patients previously treated with an immune checkpoint inhibitor, either alone or in combination (NCT03689855); and a trial of ramucirumab with nivolumab in patients who progressed after immunotherapy (either alone or in combination; the trial will also investigate immunotherapy-naïve patients; NCT03527108).
Irrespective of their future position within advanced NSCLC treatment protocols, optimizing the clinical benefit of anti-angiogenics will require consideration of the apparent dose- and time-dependent nature of their immunomodulatory effects.
Future perspectives
A recent Delphi consensus exercise conducted in Spain asked experts to consider the optimal selection of second- or later-line treatments following progression on first-line immunotherapy ± chemotherapy for advanced adenocarcinoma; in line with current ESMO guidelines, combined docetaxel and nintedanib was considered to be a valid option for patients progressing on prior lines of chemo-immunotherapy. Nevertheless, prospective clinical data are essential to ensure that management decisions for NSCLC are supported by a robust evidence base. As the collective experience with first-line immunotherapy for metastatic NSCLC matures, the implications of different therapeutic approaches and their impact on tumor profile and subsequent treatment response will become clearer, helping clinicians navigate current therapeutic uncertainties. In parallel, targeted research efforts will be required, not only to provide proof-of-concept data for emerging therapeutic strategies, but also to facilitate evaluation of their long-term risk–benefit profiles and health economic implications.
Balancing therapeutic effect with tolerability will be particularly pertinent when assessing the suitability of combination approaches and treatment sequencing in elderly patients, in individuals with poorer PS and comorbidities, and in populations more representative of real-world case-loads. Of interest within this context is the open-label, phase IIb SENECA trial of nintedanib plus 3-weekly or weekly schedules of docetaxel. The weekly docetaxel schedule (33 mg/m2 on days 1 and 8 of each 21-day cycle) was better tolerated than the 3-weekly schedule (75 mg/m2), with no statistically significant difference in efficacy. Furthermore, balancing health and quality of life outcomes with affordability will be non-trivial in light of the high economic impact that immunotherapies present to healthcare systems.
Central to achieving research efficiencies and the smooth translation of emerging knowledge into effective clinical approaches will be the development and use of a standard taxonomy for resistance classification and response–progression profiles. Ideally, related studies will also include paired re-biopsies at the time of progression, to enable better definition of the immunological stromal landscape, determination of biological correlates of resistance patterns, and new vulnerabilities that may benefit from the addition of an anti-angiogenic therapy
Conclusions
Immunotherapy has markedly changed clinical algorithms for patients with non-oncogene-addicted, metastatic NSCLC. Yet, despite the meaningful successes in some patients, many ultimately relapse and the optimal choice of post-progression therapy remains to be determined. Until the availability of robust, prospective clinical trial data, joint decision making will be key to determining the risk–benefit profile of the currently available therapeutic options, and selecting the best option on an individual patient-by-patient basis.
In the meantime, consideration of the biological mechanisms of acquired tumor resistance to immunotherapy (and mapping these to the mechanisms of action of licensed therapeutic options) offers an interim guide for assessing the validity of the available options. Within this context, targeting the TME appears to be the most promising approach to overcoming immunotherapy resistance using existing licensed agents. The intertwined regulation of VEGF signaling and immunosuppression in the TME clearly supports consideration of anti-angiogenic therapy to target immunosuppression in the TME and trigger an ‘angio-immunogenic switch’ back towards an immunosupportive environment
Da:
https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0169500220303780
Commenti
Posta un commento