Ceppo SARS-CoV-2 prevalente più trasmissibile, non meno vulnerabile ai vaccini / Prevalent SARS-CoV-2 Strain More Transmissible, No Less Vulnerable to Vaccines

Ceppo SARS-CoV-2 prevalente più trasmissibile, non meno vulnerabile ai vaccini /  Prevalent SARS-CoV-2 Strain More Transmissible, No Less Vulnerable to Vaccines

Segnalato dal Dott. Giuseppe Cotellessa / Reported by Dr. Giuseppe Cotellessa

Il ceppo SARS-CoV-2 che è diventato più diffuso in tutto il mondo avrebbe potuto ottenere questa distinzione in vari modi. Le possibilità includono cambiamenti nella trasmissibilità, antigenicità e patogenicità. Secondo un nuovo studio, il successo del ceppo prevalente si riduce a una migliore trasmissibilità e velocità di replicazione.

Segnalando un aumento della trasmissibilità della SARS-CoV-2, lo studio non è esattamente motivo di celebrazione, ma le cose avrebbero potuto andare peggio. Il ceppo SARS-CoV-2 più diffuso potrebbe aver dimostrato una minore sensibilità alla neutralizzazione da parte di farmaci anticorpali o una maggiore tendenza a causare malattie gravi. Nessuna di queste fosche possibilità è stata supportata dallo studio, apparso il 12 novembre su Science .

Ancora più incoraggiante, lo studio suggerisce che il ceppo SARS-CoV-2 più diffuso, emerso in Europa, non è probabilmente meno suscettibile all'immunità indotta dal vaccino rispetto al ceppo che ha avuto origine in Cina.

Lo studio, intitolato " La variante SARS-CoV-2 D614G mostra un'efficiente replicazione ex vivo e trasmissione in vivo ", presenta una ricerca dell'Università del North Carolina (UNC) a Chapel Hill e dell'Università del Wisconsin-Madison. In queste istituzioni, gli scienziati hanno progettato una variante SARS-CoV-2 contenente una sostituzione D614G nella glicoproteina spike del virus. È questa sostituzione che distingue il ceppo SARS-CoV-2 più diffuso. Quindi gli scienziati hanno condotto una serie di esperimenti su cellule umane e modelli animali per confrontare le caratteristiche della variante ingegnerizzata con quelle della forma ancestrale.

"La variante mostra un'infezione, una replicazione ed una forma competitiva più efficienti nelle cellule epiteliali primarie delle vie aeree umane, ma mantiene una morfologia simile e proprietà di neutralizzazione in vitro, rispetto al virus ancestrale wild-type", hanno scritto gli autori dello studio. “L'infezione di topi transgenici umani dell'enzima di conversione dell'angiotensina 2 (ACE2) e di criceti siriani con entrambi i virus ha prodotto titoli virali simili nei tessuti respiratori e nelle malattie polmonari. Tuttavia, la variante D614G trasmette molto più velocemente e mostra una maggiore idoneità competitiva rispetto al virus wild-type nei criceti ".

Gli scienziati hanno anche valutato le proprietà di neutralizzazione dei campioni di siero umano convalescente e degli anticorpi monoclonali neutralizzanti SARS-CoV-2 sulla variante e sulla forma ancestrale, senza trovare differenze significative.

"Il virus D614G supera  il ceppo ancestrale di circa 10 volte e si replica in modo estremamente efficiente nelle cellule epiteliali nasali primarie, che sono un sito potenzialmente importante per la trasmissione da persona a persona", ha detto Ralph S. Baric, PhD, co- autore corrispondente dello studio e professore di epidemiologia presso la UNC-Chapel Hill Gillings School of Global Public Health. Bacic, che è anche professore di microbiologia e immunologia presso la UNC School of Medicine, ha studiato i coronavirus per più di tre decenni ed è stato parte integrante dello sviluppo di remdesivir, il primo trattamento approvato dalla FDA per COVID-19.

I ricercatori ritengono che il ceppo D614G del coronavirus domini perché aumenta la capacità della proteina spike di aprire le cellule per far entrare il virus. (Questi picchi a forma di corona danno il nome al coronavirus.) La mutazione D614G consente al virus di infettare le cellule in modo più efficiente, ma sembra anche alterare la conformazione delle proteine ​​spike, lasciando potenzialmente il virus più vulnerabile alla neutralizzazione degli anticorpi.

Per il recente studio, i ricercatori del Baric Lab, compreso il primo autore Yixuan J. Hou, hanno lavorato in collaborazione con Yoshihiro Kawaoka, PhD, e Peter Halfmann, PhD, entrambi virologi presso l'Università del Wisconsin-Madison.

"La proteina spike originale aveva una" D "in questa posizione ed è stata sostituita da una" G "", ha detto Kawaoka, professore presso l'Università del Wisconsin-Madison e altro autore corrispondente dello studio. "Diversi articoli avevano già descritto che questa mutazione rende la proteina più funzionale e più efficiente nell'entrare nelle cellule".

Quel lavoro precedente, tuttavia, si basava su un virus pseudotipato che includeva la proteina legante il recettore ma non era autentico. Utilizzando la genetica inversa, il gruppo di Baric ha replicato una coppia abbinata di virus SARS-CoV-2 mutanti che codificavano D o G in posizione 614 e ha confrontato l'analisi delle proprietà di base utilizzando linee cellulari, cellule respiratorie umane primarie e cellule di topo e criceto.

Kawaoka ha contribuito agli esperimenti sul criceto. I criceti sono stati inoculati con un virus o con l'altro. Il giorno successivo, otto criceti non infetti sono stati messi in gabbie accanto ai criceti infetti. C'era un divisorio tra di loro in modo che non potessero toccarsi, ma l'aria poteva passare tra le gabbie.

I ricercatori hanno iniziato a cercare la replicazione del virus negli animali non infetti il ​​secondo giorno. Entrambi i virus passavano tra gli animali tramite trasmissione aerea, ma i tempi erano diversi.

Con il virus mutante, i ricercatori hanno visto la trasmissione a sei criceti su otto entro due giorni ea tutti i criceti entro il quarto giorno. Con il virus originale, non hanno visto alcuna trasmissione il secondo giorno, sebbene tutti gli animali esposti siano stati infettati entro il quarto giorno.

"Abbiamo visto che il virus mutante trasmette meglio nell'aria del virus [originale], il che potrebbe spiegare perché questo virus ha dominato negli esseri umani", ha detto Kawaoka.

I ricercatori hanno anche esaminato la patologia dei due ceppi di coronavirus. Una volta infettati, i criceti presentavano essenzialmente la stessa carica virale es i sintomi. (I criceti con il ceppo mutato hanno perso un po' più di peso durante la malattia.) Ciò suggerisce che mentre il virus mutante è molto più bravo nell'infettare gli ospiti, non causa una malattia significativamente peggiore.

I ricercatori avvertono che i risultati della patologia potrebbero non essere veri negli studi sull'uomo.

"SARS-CoV-2 è un patogeno umano completamente nuovo e la sua evoluzione nelle popolazioni umane è difficile da prevedere", ha detto Baric. “Nuove varianti stanno emergendo continuamente, come la variante del cluster 5 di visone SARS-CoV-2 recentemente scoperta in Danimarca che codifica anche per D614G.

"Per proteggere al massimo la salute pubblica", ha sottolineato, "dobbiamo continuare a monitorare e comprendere le conseguenze di queste nuove mutazioni sulla gravità della malattia, la trasmissione, la gamma dell'ospite e la vulnerabilità all'immunità indotta dal vaccino".

ENGLISH

The SARS-CoV-2 strain that has become most prevalent around the world could have gained that distinction in various ways. Possibilities include changes in transmissibility, antigenicity, and pathogenicity. According to a new study, the prevalent strain’s success comes down to improved transmissibility and replication speed.

By reporting a gain in SARS-CoV-2 transmissibility, the study isn’t exactly a cause for celebration, but matters could have been worse. The most prevalent SARS-CoV-2 strain might have demonstrated less sensitivity to neutralization by antibody drugs, or a greater tendency to cause severe disease. Neither of these grim possibilities was supported by the study, which appeared November 12 in Science.

Even more encouragingly, the study suggests that the most prevalent SARS-CoV-2 strain, which emerged in Europe, is probably no less susceptible to vaccine-induced immunity than is the strain that originated in China.

The study, titled “SARS-CoV-2 D614G variant exhibits efficient replication ex vivo and transmission in vivo,” presents research from the University of North Carolina (UNC) at Chapel Hill and the University of Wisconsin-Madison. At these institutions, scientists engineered a SARS-CoV-2 variant containing a D614G substitution in the virus’ spike glycoprotein. It is this substitution that distinguishes the most prevalent SARS-CoV-2 strain. Then the scientists conducted a series of experiments in human cells and animal models to compare the engineered variant’s characteristics those of the ancestral form.

“The variant exhibits more efficient infection, replication, and competitive fitness in primary human airway epithelial cells, but maintains similar morphology and in vitro neutralization properties, compared with the ancestral wild-type virus,” the study’s authors wrote. “Infection of human angiotensin-converting enzyme 2 (ACE2) transgenic mice and Syrian hamsters with both viruses resulted in similar viral titers in respiratory tissues and pulmonary disease. However, the D614G variant transmits significantly faster and displayed increased competitive fitness than the wild-type virus in hamsters.”

The scientists also evaluated the neutralization properties of convalescent human serum samples and SARS-CoV-2 neutralizing monoclonal antibodies on the variant and the ancestral form, finding no significant difference.

“The D614G virus outcompetes and outgrows the ancestral strain by about 10-fold and replicates extremely efficiently in primary nasal epithelial cells, which are a potentially important site for person-to-person transmission,” said Ralph S. Baric, PhD, co-corresponding author of the study and a professor of epidemiology at the UNC-Chapel Hill Gillings School of Global Public Health. Bacic, who is also professor of microbiology and immunology at the UNC School of Medicine, has studied coronaviruses for more than three decades and was integral in the development of remdesivir, the first FDA-approved treatment for COVID-19.

Researchers believe the D614G strain of coronavirus dominates because it increases the spike protein’s ability to open cells for the virus to enter. (These crown-like spikes give the coronavirus its name.) The D614G mutation allows the virus to infect cells more efficiently but also appears to alter spike protein conformation, potentially leaving the virus more vulnerable to antibody neutralization.

For the recent study, Baric Lab researchers—including first author Yixuan J. Hou—worked in collaboration with Yoshihiro Kawaoka, PhD, and Peter Halfmann, PhD, both virologists at the University of Wisconsin-Madison.

“The original spike protein had a ‘D’ at this position, and it was replaced by a ‘G,’” said Kawaoka, a professor at the University of Wisconsin-Madison and the study’s other corresponding author. “Several papers had already described that this mutation makes the protein more functional and more efficient at getting into cells.”

That earlier work, however, relied on a pseudotyped virus that included the receptor-binding protein but was not authentic. Using reverse genetics, Baric’s team replicated a matched pair of mutant SARS-CoV-2 viruses that encoded D or G at position 614 and compared basic property analysis using cell lines, primary human respiratory cells, and mouse and hamster cells.

Kawaoka contributed to the hamster experiments. Hamsters were inoculated with one virus or the other. The next day, eight uninfected hamsters were placed into cages next to infected hamsters. There was a divider between them so they could not touch, but air could pass between the cages.

Researchers began looking for replication of the virus in the uninfected animals on day two. Both viruses passed between animals via airborne transmission, but the timing was different.

With the mutant virus, the researchers saw transmission to six out of eight hamsters within two days, and to all the hamsters by day four. With the original virus, they saw no transmission on day two, though all of the exposed animals were infected by day four.

“We saw that the mutant virus transmits better airborne than the [original] virus, which may explain why this virus dominated in humans,” Kawaoka said.

The researchers also examined the pathology of the two coronavirus strains. Once hamsters were infected, they presented essentially the same viral load and symptoms. (The hamsters with the mutated strain lost slightly more weight while sick.) This suggests that while the mutant virus is much better at infecting hosts, it doesn’t cause significantly worse illness.

Researchers caution that the pathology results may not hold true in human studies.

“SARS-CoV-2 is an entirely new human pathogen and its evolution in human populations is hard to predict,” Baric said. “New variants are continually emerging, like the recently discovered mink SARS-CoV-2 cluster 5 variant in Denmark that also encodes D614G.

“To maximally protect public health,” he stressed, “we must continue to track and understand the consequences of these new mutations on disease severity, transmission, host range, and vulnerability to vaccine-induced immunity.”

Da:

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