Protein May Prevent Damage During Cancer Therapy / Le proteine possono prevenire danni durante la terapia antitumorale
Protein May Prevent Damage During Cancer Therapy / Le proteine possono prevenire danni durante la terapia antitumorale
Segnalato dal Dott. Giuseppe Cotellessa / Reported by Dr. Giuseppe Cotellessa
Australian researchers have identified a protein that could protect the kidneys from 'bystander' damage caused by cancer therapies.
The 'cell survival protein', called BCL-XL, was required in laboratory models to keep kidney cells alive and functioning during exposure to chemotherapy or radiotherapy. Kidney damage is a common side effect of these widely used cancer therapies, and the discovery has shed light on how this damage occurs at the molecular level.
Inhibiting BCL-XL has been proposed as a potential new cancer therapy, and this research also revealed that in contrast to genetic deletion of BCL-XL, BCL-XL-inhibitory agents can be safely used in laboratory models alone or in combination with other cancer therapies. The research was led by WEHI researchers Dr Kerstin Brinkmann, Dr Stephanie Grabow and Professor Andreas Strasser, and published today in the EMBO Journal.
At a glance
BCL-XL is a 'survival' protein that keeps cells alive and has also been identified as a promising target for anti-cancer agents.
Our researchers have discovered that BCL-XL protects the kidneys from 'collateral' damage during cancer therapy.
The research also revealed that a research compound that inhibits BCL-XL could be safely used in laboratory models, both alone or in combination with other cancer therapies.
New strategy to investigate BCL-XL
BCL-XL is a widespread 'survival' protein, found in many different cell types - but also at high levels in a range of cancers. More than a decade ago, researchers at WEHI and overseas identified BCL-XL as a vital survival factor in oxygen-carrying red blood cells, and platelets, the latter critical for blood clotting. However, the importance of BCL-XL in other cells of adults had not been investigated, said Dr Grabow.
"To address this, we developed a new laboratory model in which the BCL-XL protein was permanently removed from all cells other than blood cells," Dr Grabow said.
Using this strategy, the team explored whether BCL-XL helped cells to withstand a particularly stressful event - exposure to chemotherapy or radiotherapy, Dr Brinkmann said.
"We discovered that without BCL-XL, kidney cells were highly susceptible to damage by both chemotherapy and radiotherapy. Healthy kidneys remove waste from our body, creating urine, but also maintain healthy numbers of red blood cells by releasing a hormone called erythropoietin (EPO). Without BCL-XL, the kidneys could not perform either of these vital functions," Dr Brinkmann said.
"Kidney damage is a common side effect of anti-cancer therapies. Our discovery is the first to highlight the role of BCL-XL in protecting kidneys from this damage and may lead to better approaches to reduce this side effect for people undergoing cancer treatment," she said.
Targeting BCL-XL to treat cancer
Cancer cells are kept alive in our bodies by high levels of survival proteins, such as BCL-XL. New BH3-mimetic drugs that inhibit specific survival proteins have shown great promise in clinical trials. Because BCL-XL is found at high levels in many cancer cells, there has been considerable interest in this protein as a potential target for new anti-cancer agents, Professor Strasser said.
"Unfortunately, early studies showed that administering a BCL-XL inhibitory drug caused a loss of platelets, a serious side effect. To avoid this, the drug could only be administered at levels that, on their own, are not sufficient to efficiently kill cancer cells," he said.
The team investigated whether short-term inhibition of BCL-XL could be safely combined with other anti-cancer agents - in the hope that inhibition of BCL-XL may make cancer cells more susceptible to chemotherapy or radiotherapy.
"Because we had seen that permanently removing BCL-XL made kidney cells vulnerable to damage, we predicted that this would also occur if BCL-XL were only inhibited for a short period in a laboratory model," Professor Strasser said.
"We were thrilled to discover that a research compound that inhibits BCL-XL could be administered alone, or at a low dose even in combination with common chemotherapy drugs or radiation therapy without any evidence of kidney damage or other unwanted side effects.
"This suggests a potentially safe way to use candidate drugs that inhibit BCL-XL to treat cancer in clinical trials, even in combination with standard cancer therapies," Professor Strasser said.
ITALIANO
I ricercatori australiani hanno identificato una proteina che potrebbe proteggere i reni dai danni provocati dalle terapie antitumorali.
La "proteina di sopravvivenza cellulare", chiamata BCL-XL, era necessaria nei modelli di laboratorio per mantenere in vita ed in funzione le cellule renali durante l'esposizione a chemioterapia o radioterapia. Il danno renale è un effetto collaterale comune di queste terapie contro il cancro ampiamente utilizzate e la scoperta ha fatto luce su come questo danno si verifica a livello molecolare.
L'inibizione di BCL-XL è stata proposta come una potenziale nuova terapia per il cancro e questa ricerca ha anche rivelato che, contrariamente alla delezione genetica di BCL-XL, gli agenti inibitori di BCL-XL possono essere tranquillamente utilizzati in modelli di laboratorio da soli o in combinazione con altri tumori durante le terapie. La ricerca è stata condotta dai ricercatori WEHI Dr Kerstin Brinkmann, Dr Stephanie Grabow e Professor Andreas Strasser, e pubblicata oggi sull'EMBO Journal.
A colpo d'occhio
BCL-XL è una proteina di "sopravvivenza" che mantiene in vita le cellule ed è stata anche identificata come un obiettivo promettente per gli agenti anti-cancro.
I nostri ricercatori hanno scoperto che BCL-XL protegge i reni dai danni "collaterali" durante la terapia del cancro.
La ricerca ha anche rivelato che un composto di ricerca che inibisce BCL-XL potrebbe essere tranquillamente utilizzato in modelli di laboratorio, sia da solo che in combinazione con altre terapie antitumorali.
Nuova strategia per indagare su BCL-XL
BCL-XL è una proteina di "sopravvivenza" diffusa, che si trova in molti diversi tipi di cellule, ma anche ad alti livelli in una serie di tumori. Più di un decennio fa, i ricercatori di WEHI ed all'estero hanno identificato BCL-XL come un fattore di sopravvivenza vitale nei globuli rossi che trasportano ossigeno e nelle piastrine, quest'ultimo fondamentale per la coagulazione del sangue. Tuttavia, l'importanza di BCL-XL in altre cellule di adulti non è stata studiata, ha affermato il dottor Grabow.
"Per risolvere questo problema, abbiamo sviluppato un nuovo modello di laboratorio in cui la proteina BCL-XL è stata rimossa in modo permanente da tutte le cellule diverse dalle cellule del sangue", ha detto il dottor Grabow.
Utilizzando questa strategia, il gruppo ha esaminato se BCL-XL ha aiutato le cellule a resistere a un evento particolarmente stressante: l'esposizione a chemioterapia o radioterapia, ha detto il dottor Brinkmann.
"Abbiamo scoperto che senza BCL-XL, le cellule renali erano altamente suscettibili ai danni sia dalla chemioterapia che dalla radioterapia. I reni sani rimuovono i rifiuti dal nostro corpo, creando urina, ma mantengono anche un numero sano di globuli rossi rilasciando un ormone chiamato eritropoietina (EPO ). Senza BCL-XL, i reni non potrebbero svolgere nessuna di queste funzioni vitali ", ha detto il dottor Brinkmann.
"Il danno renale è un effetto collaterale comune delle terapie anti-cancro. La nostra scoperta è la prima a evidenziare il ruolo di BCL-XL nella protezione dei reni da questo danno e può portare a migliori approcci per ridurre questo effetto collaterale per le persone sottoposte a trattamento del cancro, " lei disse.
Mirare al BCL-XL per trattare il cancro
Le cellule cancerose sono mantenute in vita nel nostro corpo da alti livelli di proteine di sopravvivenza, come BCL-XL. I nuovi farmaci BH3-mimetici che inibiscono specifiche proteine di sopravvivenza si sono mostrati molto promettenti negli studi clinici. Poiché BCL-XL si trova ad alti livelli in molte cellule tumorali, c'è stato un notevole interesse per questa proteina come potenziale bersaglio per nuovi agenti anti-cancro, ha detto il professor Strasser.
"Sfortunatamente, i primi studi hanno dimostrato che la somministrazione di un farmaco inibitorio BCL-XL ha causato una perdita di piastrine, un grave effetto collaterale. Per evitare ciò, il farmaco poteva essere somministrato solo a livelli che, da soli, non sono sufficienti per uccidere in modo efficiente le cellule del cancro", ha detto.
Il gruppo ha studiato se l'inibizione a breve termine di BCL-XL potesse essere tranquillamente combinata con altri agenti anti-cancro, nella speranza che l'inibizione di BCL-XL potesse rendere le cellule tumorali più suscettibili alla chemioterapia o alla radioterapia.
"Poiché avevamo visto che la rimozione permanente di BCL-XL rendeva le cellule renali vulnerabili ai danni, avevamo previsto che ciò si sarebbe verificato anche se BCL-XL fosse stato inibito solo per un breve periodo in un modello di laboratorio", ha detto il professor Strasser.
"Siamo stati entusiasti di scoprire che un composto di ricerca che inibisce BCL-XL potrebbe essere somministrato da solo, od a basse dosi anche in combinazione con comuni farmaci chemioterapici o radioterapia senza alcuna prova di danno renale o altri effetti collaterali indesiderati
" . un modo potenzialmente sicuro di utilizzare farmaci candidati che inibiscono BCL-XL per il trattamento del cancro negli studi clinici, anche in combinazione con terapie antitumorali standard ", ha affermato il professor Strasser.
Da:
https://www.technologynetworks.com/cancer-research/news/protein-may-prevent-damage-during-cancer-therapy-343281?utm_campaign=NEWSLETTER_TN_Breaking%20Science%20News&utm_medium=email&_hsmi=101123578&_hsenc=p2ANqtz-8KUP1ov7QkMBOiPcY4zexEcEXSvTmlQplo-7IPRYu0E5pG5auK3T-PhAyHXyzIkxZi4-gGnWZkVGYbNT4JzcT80U4-UWJVpdugzXOSLlCZkHtDw2E&utm_content=101123578&utm_source=hs_email
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