Starving pancreatic cancer cells get nutrient from nerves! / Le cellule tumorali pancreatiche affamate ricevono nutrienti dai nervi!

 Starving pancreatic cancer cells get nutrient from nerves! / Le cellule tumorali pancreatiche affamate ricevono nutrienti dai nervi!

Segnalato dal Dott. Giuseppe Cotellessa / Reported by Dr. Giuseppe Cotellessa

Pancreatic cancer cells avert starvation by signaling to nerves, which grow into dense tumors and secrete nutrients. This is the finding of a study with experiments in cancer cells, mice, and human tissue samples published in Cell.

The study addresses pancreatic ductal adenocarcinoma (PDAC), the deadliest cancer of the pancreas with a five-year survival rate below 10 percent. Such tumors encourage the growth of dense tissue that presses on blood vessels, reducing the supply of blood-borne nutrients like serine. This amino acid is used as a building block for proteins, and is required for cancer cells to multiply.

The new study found that starving pancreatic cancer cells secrete a protein called nerve growth factor, which sends signals to extensions of nerve cells, instructing them to grow deeply into tumors. The researchers found further that such extensions, called axons, secrete serine, which rescues pancreatic cancer cells from starvation and restores their growth.

"Our study offers more proof that pancreatic cancers are remarkable metabolic scavengers, which contributes to their deadliness," says corresponding author. "The ability of nerves to funnel nutrients from the bloodstream to the more austere pancreatic tumor microenvironment is a fascinating adaptation, and could lead to therapeutic approaches that interfere with this unique flexibility."

The study found that pancreatic cancer cells starved of serine take advantage of the process by which messenger RNA (mRNA) strands, copies of DNA instructions, are translated into proteins. Backbones of mRNA molecular strands, called bases, are decoded into amino acids using three-base units called codons. Cellular machines called ribosomes read each codon as they link amino acids together in the right order, but ribosomes stall if there is a lack of available amino acids.

Surprisingly, the research team found that serine-starved pancreatic cancer cells more significantly slow the rate at which two of the six serine codons (TCC and TCT), but not all six as assumed, are translated into amino acid chains. Under serine-starved situations, this variability lets cancer cells minimize the production of certain proteins (to preserve energy stores during starvation), but continue to build stress-adaptive proteins like nerve growth factor (NGF), which happens to be encoded by few TCC and TCT codons.

NGF and other factors are known to encourage nerves to grow into pancreatic tumors, and to increase tumor growth as well. The current study is the first to show that axons, extensions of neuronal cells that transmit their signals, provide metabolic support to cancer cells by secreting serine in nutrient-deprived areas, say the authors.

In a glimpse of potential future applications for the study, mice with PDAC tumors fed serine-free diets saw 50 percent slower tumor growth. To go beyond what diet alone could achieve, the researchers also blocked the recruitment of axons into PDAC tumors using a drug already approved by U.S. Food and Drug Administration called LOXO-101. The drug blocks the activation of a receptor protein on the surface of neurons that interacts with nerve growth factor (also called TRK-A), thereby inhibiting the ability of neurons to send their axons into tumors.

The drug alone did not slow PDAC tumor growth in mice, say the authors, but slowed it by an additional 50 percent when combined with a serine-free diet, compared with the diet alone. This suggests that nerves were necessary to support PDAC cell growth in serine-deprived tumor regions, researchers say.

"As TRK inhibitors are approved in the treatment of some cancers, they might have value in combination with a low serine diet following surgery in the perhaps 40 percent of patients with PDAC tumors that can't make serine," said lead study author. "Whether this approach could decrease tumor recurrence by limiting the nutrient supply would need to be confirmed in clinical trials."

Tumors, a new weapon for those with genetic alterations

Loxo-101 data published in the New England Journal of Medicine. The marked and lasting activity of the molecule in cancer with TRK fusion has been demonstrated. Overall response rate of 75% in adult and pediatric patients.

A new weapon in tumors with a particular genetic alteration, the fusion of NTRK (Neurotrophic Tyrosine Receptor Kinase) genes. This is demonstrated by the data on an innovative molecule, Loxo-101, published in the prestigious scientific journal The New England Journal of Medicine (NEJM). These genetic alterations are present in a wide range of tumors and lead to an uncontrolled activation of a receptor, TRK (Tropomyosin Receptor Kinase), and tumor growth. Loxo-101 acts directly on TRK, disabling the signaling pathway that allows tumors with TRK fusion to grow.

Studies.

In the analyzed data of the 55 patients treated in the Phase I study (adult patients), the NAVIGATE Phase II study and the Phase I / II SCOUT study (pediatric patients), Loxo-101 demonstrated marked and lasting activity , with an overall response rate of 75% based on centralized assessment and 80% based on investigator assessment. At the time of the analysis, 86% of patients who had shown a response continued treatment with Loxo-101 or had undergone surgical interventions for therapeutic purposes. Median duration of response and median progression-free survival were not reached. The drug was well tolerated and most adverse events were grade 1 or 2.

"The data reported in the NEJM publication highlights the potential of this drug for patients with TRK fusion tumors," said David Hyman, MD, principal investigator of the NAVIGATE study, Head of Early Drug Development at Memorial Sloan Kettering Cancer. Center and lead author of the article published in the NEJM. "These data, continues Hyman," justify screening for TRK fusions in patients of all ages with advanced solid tumors. "

"Genetic fusions of NTRK, which can be identified by gene sequencing, are rare, but present in various cancers of pediatric and adult patients. These data demonstrate the potential of this drug, which could benefit patients with a wide range of tumors with TRK fusion, ”explains Scott Fields, MD, Bayer's senior vice president and head of Oncology Development in Bayer's Pharmaceuticals Division.

"We are committed", concludes the vice president, "to collaborate with the regulatory authorities and the scientific community in order to make this new and important therapeutic option available to patients as soon as possible".

The data published in the NEJM includes a three-month longer patient follow-up period than the data presented at the American Society of Clinical Oncology (ASCO) 2017 annual meeting.

Data published in the New England Journal of Medicine. Published data are based on the intent to treat (ITT) principle, referring to the first 55 patients with NTRK genetic fusion and RECIST evaluable disease enrolled in the three clinical trials, regardless of previous therapy or diagnostic method applied to tumor tissue. The analysis included adult and pediatric patients, aged four months to 76 years, with 17 different tumor types with a genetic fusion of NTRK. Among the types of cancer considered: salivary gland cancer, childhood fibrosarcoma, thyroid cancer, colon cancer, lung cancer, melanoma, gastrointestinal stromal tumor (GIST).

The primary endpoint for the analysis was the overall response rate (ORR). Secondary endpoints included duration of response (DOR), progression-free survival (PFS), and safety. ORR was 75% based on centralized assessment (62% partial responses, 13% complete responses) and 80% based on investigator assessment (64% partial responses, 16% complete responses ).

The median DOR and median PFS were not achieved following a median follow-up duration of 8.3 and 9.9 months, respectively. At one year, 71% of the responses were maintained. As of the data cut-off date, July 17, 2017, 86% of patients who achieved an objective response were either continuing treatment or had undergone curative surgery. The first treated patient with a tumor with genetic fusion of NTRK continued to maintain an objective response and continued therapy at 27 months.

Loxo-101 has received Breakthrough Therapy designation, Rare Pediatric Disease designation and Orphan Drug designation by the US Food and Drug Administration (FDA) ).

Information on tumors with TRK fusion. NTRK gene fusions are chromosomal abnormalities that occur when one of the NTRK genes (NTRK1, NTRK2, NTRK3) abnormally binds to another unrelated gene (e.g. ETV6, LMNA, TPM3). This anomaly results in uncontrolled TRK signaling which can lead to tumors. NTRK gene fusions occur infrequently but widely in various solid tumors in adult and pediatric patients, such as appendix cancer, breast cancer, cholangiocarcinoma, colorectal cancer, gastrointestinal stromal cancer (GIST), childhood fibrosarcoma, cancer of the lung, breast-like secretory salivary gland carcinoma, melanoma, pancreatic cancer, thyroid cancer and various sarcomas. NTRK gene fusions can be identified with various diagnostic tests, including targeted next-generation sequencing (NGS), polymerase chain reaction (PCR), fluorescent in situ hybridization (FISH), or immunohistochemical analysis (IHC) ) for the detection of the TRK protein (for more information, visit www.TRKtesting.com).

Increasing research suggests that NTRK genes, which encode TRK, may be subject to abnormal fusion with other genes, resulting in growth signals that can cause tumors in many locations in the body.

Tumors that have genetic alterations. Scientists have long worked to investigate the mechanism by which a normal cell transforms into a cancer cell, to offer better therapies with fewer unwanted effects. Some people develop tumors caused by a single inappropriate DNA mutation known as an "oncogenic factor". In cases where a genetic test detects an oncogenic factor in a patient, there is the potential to use highly selective drugs that inhibit oncogenic factors in tumors. While significant strides have been made in the past few decades in improving outcomes for people with cancer, there has been an increasing interest in developing highly targeted cancer drugs to further maximize the clinical benefit for people with cancer. patients. This development is supported by the increasing diffusion of genetic testing in clinical oncology medicine and the improvement of chemical techniques for the creation of highly selective inhibitors that act on single targets within the tumor cell.

ITALIANO

Le cellule tumorali pancreatiche evitano la fame segnalando ai nervi, che si trasformano in tumori densi e secernono sostanze nutritive. Questo è il risultato di uno studio con esperimenti su cellule tumorali, topi e campioni di tessuto umano pubblicato su Cell.

Lo studio riguarda l'adenocarcinoma duttale pancreatico (PDAC), il cancro più mortale del pancreas con un tasso di sopravvivenza a cinque anni inferiore al 10%. Tali tumori incoraggiano la crescita di tessuto denso che preme sui vasi sanguigni, riducendo l'apporto di nutrienti trasmessi dal sangue come la serina. Questo amminoacido viene utilizzato come elemento costitutivo delle proteine ​​ed è necessario per la moltiplicazione delle cellule tumorali.

Il nuovo studio ha scoperto che le cellule cancerose del pancreas affamate secernono una proteina chiamata fattore di crescita nervoso, che invia segnali alle estensioni delle cellule nervose, istruendole a crescere profondamente nei tumori. I ricercatori hanno inoltre scoperto che tali estensioni, chiamate assoni, secernono serina, che salva le cellule del cancro del pancreas dalla fame e ripristina la loro crescita.

"Il nostro studio offre ulteriori prove che i tumori pancreatici sono notevoli spazzini metabolici, il che contribuisce alla loro mortalità", afferma l'autore corrispondente. "La capacità dei nervi di incanalare i nutrienti dal flusso sanguigno al microambiente più austero del tumore pancreatico è un adattamento affascinante e potrebbe portare ad approcci terapeutici che interferiscono con questa flessibilità unica".

Lo studio ha scoperto che le cellule tumorali del pancreas affamate di serina traggono vantaggio dal processo mediante il quale i filamenti di RNA messaggero (mRNA), copie delle istruzioni del DNA, vengono tradotti in proteine. Le spine dorsali dei filamenti molecolari di mRNA, chiamate basi, vengono decodificate in amminoacidi utilizzando unità a tre basi chiamate codoni. Le macchine cellulari chiamate ribosomi leggono ogni codone mentre collegano insieme gli amminoacidi nel giusto ordine, ma i ribosomi si bloccano se mancano gli aminoacidi disponibili.

Sorprendentemente, il gruppo di ricerca ha scoperto che le cellule di cancro al pancreas affamate di serina rallentano in modo più significativo la velocità con cui due dei sei codoni della serina (TCC e TCT), ma non tutti e sei come ipotizzato, vengono tradotti in catene di amminoacidi. In situazioni di fame di serina, questa variabilità consente alle cellule tumorali di ridurre al minimo la produzione di alcune proteine ​​(per preservare le riserve di energia durante la fame), ma continuano a costruire proteine ​​adattive allo stress come il fattore di crescita nervoso (NGF), che sembra essere codificato da pochi TCC e codoni TCT.

È noto che NGF e altri fattori incoraggiano i nervi a svilupparsi in tumori pancreatici e anche ad aumentare la crescita del tumore. L'attuale studio è il primo a dimostrare che gli assoni, estensioni delle cellule neuronali che trasmettono i loro segnali, forniscono supporto metabolico alle cellule tumorali secernendo serina in aree prive di nutrienti, affermano gli autori.

In un assaggio di potenziali applicazioni future per lo studio, i topi con tumori PDAC alimentati con diete prive di serina hanno visto una crescita del tumore più lenta del 50%. Per andare oltre ciò che la sola dieta potrebbe ottenere, i ricercatori hanno anche bloccato il reclutamento di assoni nei tumori PDAC utilizzando un farmaco già approvato dalla Food and Drug Administration degli Stati Uniti chiamato LOXO-101. Il farmaco blocca l'attivazione di una proteina recettore sulla superficie dei neuroni che interagisce con il fattore di crescita nervoso (chiamato anche TRK-A), inibendo così la capacità dei neuroni di inviare i loro assoni nei tumori.

Il farmaco da solo non ha rallentato la crescita del tumore PDAC nei topi, affermano gli autori, ma l'ha rallentata di un ulteriore 50% se combinato con una dieta priva di serina, rispetto alla sola dieta. Ciò suggerisce che i nervi erano necessari per supportare la crescita delle cellule PDAC nelle regioni tumorali prive di serina, dicono i ricercatori.

"Poiché gli inibitori TRK sono approvati nel trattamento di alcuni tumori, potrebbero avere valore in combinazione con una dieta a basso contenuto di serina dopo l'intervento chirurgico nel forse 40% dei pazienti con tumori PDAC che non possono produrre serina", ha detto l'autore principale dello studio. "Se questo approccio possa ridurre la recidiva del tumore limitando l'apporto di nutrienti dovrebbe essere confermato negli studi clinici".

Tumori, una nuova arma per quelli con alterazioni genetiche

Pubblicati sul New England Journal of Medicine i dati su Loxo-101. Dimostrata l’attività marcata e duratura della molecola nelle neoplasie con fusione TRK. Tasso di risposta globale pari al 75% nei pazienti adulti e pediatrici.

Una nuova arma nei tumori che presentano una particolare alterazione genetica, la fusione di geni NTRK (Neurotrophic Tyrosine Receptor Kinase). Lo dimostrano i dati su una molecola innovativa, Loxo-101, pubblicati sulla prestigiosa rivista scientifica The New England Journal of Medicine (NEJM). Queste alterazioni genetiche sono presenti in una vasta serie di tumori e determinano un’attivazione incontrollata di un recettore, TRK (Tropomyosin Receptor Kinase), e la crescita del tumore. Loxo-101 agisce direttamente su TRK, disattivando la via di segnalazione che consente ai tumori con fusione TRK di crescere.

Gli studi.

Nei dati analizzati dei 55 pazienti trattati nello studio di Fase I (su pazienti adulti), nello studio NAVIGATE di Fase II e nello studio SCOUT di Fase I/II (su pazienti pediatrici), Loxo-101 ha dimostrato un’attività marcata e duratura, con un tasso di risposta globale pari al 75% in base alla valutazione centralizzata e all’80% in base alla valutazione dello sperimentatore. Al momento dell’analisi, l’86% dei pazienti che aveva manifestato una risposta proseguiva il trattamento con Loxo-101 o era stato sottoposto a interventi chirurgici con finalità terapeutiche. La durata mediana della risposta e la mediana della sopravvivenza libera da progressione di malattia non sono state raggiunte. Il farmaco è stato ben tollerato e la maggior parte degli eventi avversi è stata di grado 1 o 2.

"I dati riportati nella pubblicazione sul NEJM evidenziano il potenziale di questo farmaco per i pazienti affetti da tumori con fusione TRK", ha dichiarato David Hyman, M.D., principal investigator dello studio NAVIGATE, responsabile del servizio Early Drug Development presso il Memorial Sloan Kettering Cancer Center e autore principale dell'articolo pubblicato sul NEJM. 

"Questi dati, prosegue Hyman, "giustificano lo screening per le fusioni TRK nei pazienti di tutte le età affetti da tumori solidi in stadio avanzato".

"Le fusioni genetiche di NTRK, che possono essere identificate mediante sequenziamento dei geni, sono rare, ma presenti in vari tumori di pazienti pediatrici e adulti. Questi dati dimostrano il potenziale di questo farmaco, del quale potrebbero beneficiare i pazienti affetti da una vasta serie di tumori con fusione TRK", spiega Scott Fields, MD, vice president senior di Bayer e responsabile dello Sviluppo oncologico nella Divisione Pharmaceuticals di Bayer.

"Ci impegniamo”, conclude il vice president, "per collaborare con le autorità regolatorie e la comunità scientifica in modo da mettere questa nuova e importante opzione terapeutica a disposizione dei pazienti nel più breve tempo possibile".
I dati pubblicati sul NEJM includono un periodo di follow-up dei pazienti superiore di tre mesi rispetto ai dati presentati in occasione del congresso annuale dell'American Society of Clinical Oncology (ASCO) 2017.

I dati pubblicati sul New England Journal of Medicine. 

I dati pubblicati sono basati sul principio intent to treat (ITT), riferito ai primi 55 pazienti con fusione genetica di NTRK e malattia valutabile con criteri RECIST arruolati nei tre studi clinici, indipendentemente dalla terapia precedente o dal metodo diagnostico applicato sul tessuto tumorale.

L'analisi ha incluso pazienti adulti e pediatrici, di età compresa fra quattro mesi e 76 anni, con 17 tipi diversi di tumore con una fusione genetica di NTRK. Tra le tipologie di tumore considerate: tumore delle ghiandole salivari, fibrosarcoma infantile, tumore della tiroide, tumore del colon, tumore del polmone, melanoma, tumore stromale gastrointestinale (GIST).

L'obiettivo primario per l'analisi era il tasso di risposta globale (ORR).

Gli obiettivi secondari comprendevano la durata della risposta (DOR), la sopravvivenza libera da progressione (PFS) e la sicurezza.

L’ORR è risultato pari al 75% in base alla valutazione centralizzata (62% di risposte parziali, 13% di risposte complete) e all'80% in base alla valutazione dello sperimentatore (64% di risposte parziali, 16% di risposte complete).

La DOR mediana e la PFS mediana non sono state raggiunte in seguito a un follow-up di durata mediana di 8,3 e 9,9 mesi rispettivamente.

A un anno, il 71% delle risposte erano mantenute. Alla data del cut-off dei dati, il 17 luglio 2017, l'86% dei pazienti che avevano ottenuto una risposta obiettiva proseguiva il trattamento o era stato sottoposto a intervento chirurgico con intento curativo.

Il primo paziente trattato affetto da un tumore con fusione genetica di NTRK continuava a mantenere una risposta obiettiva e proseguiva la terapia a 27 mesi.

Loxo-101 ha ricevuto la designazione di Breakthrough Therapy (terapia all'avanguardia), la designazione di Rare Pediatric Disease (malattia pediatrica rara) e la designazione di Orphan Drug (farmaco orfano) dall’ente regolatorio americano (Food and Drug Administration, FDA).

Informazioni sui tumori con fusione TRK.

Le fusioni geniche NTRK sono anomalie cromosomiche che si verificano quando uno dei geni NTRK (NTRK1, NTRK2, NTRK3) si lega in maniera anomala a un altro gene non correlato (ad esempio ETV6, LMNA, TPM3). 

Questa anomalia dà luogo a una segnalazione TRK incontrollata che può causare tumori.

Le fusioni geniche NTRK si verificano raramente ma in maniera diffusa in vari tumori solidi in pazienti adulti e pediatrici, quali tumore dell'appendice, carcinoma mammario, colangiocarcinoma, carcinoma del colon-retto, tumore stromale gastrointestinale (GIST), fibrosarcoma infantile, tumore del polmone, carcinoma secretorio delle ghiandole salivari simil- mammario, melanoma, tumore del pancreas, tumore della tiroide e vari sarcomi. 

Le fusioni geniche di NTRK possono essere identificate con vari esami diagnostici, inclusi il targeted next-generation sequencing (NGS), la reazione a catena della polimerasi (PCR), l'ibridazione fluorescente in situ (FISH) o l'analisi immunoistochimica (IHC) per l'individuazione della proteina TRK (per ulteriori informazioni, visita il sito www.TRKtesting.com).

Ricerche sempre più numerose suggeriscono che i geni NTRK, che codificano TRK, possono essere soggetti a una fusione anomala con altri geni dando luogo a segnali di crescita che possono causare tumori in molte sedi del corpo.

Tumori che presentano alterazioni genetiche. 

Gli scienziati lavorano da lungo tempo per approfondire il meccanismo in base al quale una cellula normale si trasforma in una cellula tumorale, per offrire terapie migliori con minori effetti indesiderati. 

Alcune persone sviluppano tumori causati da una singola mutazione inappropriata del DNA, nota come "fattore oncogenico". 

Nei casi in cui un test genetico individua un fattore oncogenico in un paziente, sussiste la potenzialità di utilizzare farmaci altamente selettivi che inibiscono i fattori oncogenici nei tumori.

Nonostante negli ultimi decenni siano stati compiuti notevoli passi avanti nel miglioramento dei risultati per le persone affette da tumore, si è registrato un interesse sempre maggiore nello sviluppo di farmaci altamente mirati per il trattamento dei tumori, al fine di massimizzare ulteriormente il beneficio clinico per i pazienti.

Questo sviluppo è sostenuto dalla sempre maggiore diffusione dei test genetici nella medicina clinica oncologica e dal miglioramento delle tecniche chimiche per la creazione di inibitori altamente selettivi che agiscano su singoli bersagli all'interno della cellula tumorale.

Da:

http://sciencemission.com/site/index.php?page=news&type=view&id=cancer%2Fstarving-pancreatic&filter=8%2C9%2C10%2C11%2C12%2C13%2C14%2C16%2C17%2C18%2C19%2C20%2C27

https://www.repubblica.it/oncologia/news/2018/03/12/news/tumori_una_nuova_arma_per_quelli_con_alterazioni_genetiche-191075045/