“Texidrofolico” sulla regressione del tumore polmonare e valutazione sulla qualità della vita del paziente. / Research of the potential action of "Texidrofolico" on the regression of lung cancer and evaluation of the patient's quality of life.

  Ricerca della potenziale azione del “Texidrofolico” sulla regressione del tumore polmonare e valutazione sulla qualità della vita del paziente. /  Research of the potential action of "Texidrofolico" on the regression of lung cancer and evaluation of the patient's quality of life.

 

 Segnalato dal Dott. Giuseppe Cotellessa / Reported by Dr. Giuseppe Cotellessa

 

 

Il carcinoma a grandi cellule è meno frequente e può crescere e diffondersi rapidamente in diverse parti del polmone. /  Large cell carcinoma is less common and can grow and spread rapidly to different parts of the lung.

Introduzione

 Due sono i tipi principali di tumore del polmone, che rispondono a oltre il 95 per cento delle diagnosi e si comportano e rispondono alle terapie in maniera piuttosto diversa.Si tratta del tumore polmonare a piccole cellule e del tumore polmonare non-a piccole cellule, che è il più frequente, dal momento che corrisponde a quasi l’85 per cento delle neoplasie di nuova diagnosi. Entrambe le tipologie hanno origine dal tessuto epiteliale che riveste le strutture polmonari. Il carcinoma non a piccole cellule si divide a sua volte in tre sottotipi: il carcinoma a cellule squamose, l’adenocarcinoma e il carcinoma a grandi cellule. L’adenocarcinoma polmonare è al momento il tipo più frequente essendo anche la forma maggiormente diagnosticata nei soggetti non fumatori (che rappresentano circa il 20% di tutti i pazienti affetti da questa malattia). Tra le forme di tumore polmonare che non originano dal tessuto epiteliale ricordiamo le forme sarcomatose o il linfoma polmonare.

 Il Pemetrexed (LY231514, Alimta; Eli Lilly and Company, Indianapolis, IN) è un nuovo antifolato che viene metabolizzato a livello intracellulare in una forma di pentaglutammato. Viene utilizzato per il trattamento di pazienti non pretrattati con mesotelioma pleurico maligno non resecabile in combinazione con cis-platino e anche per il trattamento in monoterapia del carcinoma polmonare non a piccole cellule (NSCLC), localmente avanzato o metastatico dopo chemioterapia. Il Pemetrexed inibisce tre enzimi (timidilato sintasi, diidrofolato reduttasi e glicinamide ribonucleotide transferasi) coinvolti nel metabolismo dei folati e nella sintesi del DNA. La citotossicità del Pemetrexed è causata dall’inibizione di entrambe le vie pirimidinica e purinica. La dose massima tollerata, stabilita negli studi di Fase I del Pemetrexed era di 600 mg / m2 ogni 3 settimane. Questa dose è stata da noi ridotta a 500 mg / m2 ogni 3 settimane negli studi di Fase II effettuati, in particolare se usato in associazione con gli integratori oggetto di questo studio. Il razionale della sperimentazione da noi effettuata, nasce dalla pubblicazione che ha dimostrato che l’integrazione con acido folico e vitamine del gruppo B rappresenta un requisito di base per ridurre la tossicità della terapia a base di Pemetrexed . Tale dato è stato confermato dall’analisi dei dati ottenuti dagli studi multipli sulla tossicità di questo farmaco. In conclusione diverse osservazioni hanno suggerito che l’integrazione con “food-supplements”, può ridurre la tossicità e migliorare la risposta durante la chemioterapia. Il Pemetrexed monocomponente è stato da noi saggiato in questo progetto, che ha arruolato 60 pazienti con carcinoma polmonare non a piccole cellule di fase II (NSCLC), sottoposti a chemioterapia, senza e con supplementazione di Texidrofolico, in accordo con il protocollo suggerito dalla casa produttrice.

 Il Texidrofolico (Citozeatec, Italia) è un integratore alimentare che ha mostrato in studi precedenti una spiccata attività antiproliferativa. L’incorporazione dei suoi componenti nella cellula determina variazione dell’attività mitocondriale incidendo sull’attività della catena respiratoria (Progetto:“Effetti dei componenti del Citozym sulla crescita cellulare normale e neoplastica” studio metabolico in progresso).

 Il “NSCLC” comprende:

 il carcinoma spino cellulare o a cellule squamose, con prognosi migliore, si forma dall’epitelio che riveste i bronchi di medio e grande dimensioni.

 L’adenocarcinoma si localizza, a livello dei bronchi di calibro minore. È il tumore polmonare più frequente, tra chi non ha mai fumato e probabilmente deriva da cicatrici da infezioni tubercolari o pleuriti.

 Il carcinoma a grandi cellule è meno frequente e può crescere e diffondersi rapidamente in diverse parti del polmone.

 Premessa:

 Gli studi svolti durante la Fase II sono generalmente studi esploratori che cercano di scoprire se il farmaco tratta la malattia o il disturbo associato al trattamento terapeutico. L’obiettivo dell’attuale studio di fase II è quello di determinare l’attività antitumorale della combinazione Pemetrexed- Texidrofolico, in un regime ambulatoriale esente da cis-platino, in pazienti soggetti a precedente chemioterapia con NSCLC localmente avanzato o metastatico. Gli obiettivi preliminari sono focalizzati sulla valutazione della tossicità del trattamento, della sopravvivenza generale e libera da progressione e in particolare l’impatto sui sintomi e sulla qualità della vita del paziente. La presente relazione è focalizzata sulla determinazione della qualità della vita dei pazienti esaminati secondo il protocollo citato. Questo studio è stato condotto secondo la Dichiarazione di Helsinki e il protocollo è stato approvato da ciascun comitato di revisione istituzionale locale e dal comitato di revisione etica locale.

 Risultati e Metodi:

 Tutti i pazienti che hanno ricevuto una dose di solo Pemetrexed (controllo) e una miscela di Pemetrexed-Texidrofolico sono stati valutati per la tossicità e per la potenziale variazione dei sintomi tipici (anoressia, debolezza, tosse, dispnea, emottisi, dolore). Una valutazione clinica e di laboratorio è stata eseguita settimanalmente e le tossicità sono state classificate in base ai criteri di tossicità comuni. Simultaneamente, entro 3 settimane prima del ciclo iniziale, le misurazioni del tumore sono state eseguite mediante tomografia computerizzata o risonanza magnetica. Lo stesso metodo di misurazione è stato eseguito prima di ogni altro ciclo di terapia. La conferma della risposta è stata eseguita 2-3 settimane dopo la prima evidenza di risposta. I pazienti erano valutabili per la risposta se avevano un esame di riferimento e almeno un esame di follow-up e avevano ricevuto almeno un ciclo di trattamento. I risultati di questa indagine, sulla potenziale attività antitumorale, saranno oggetto di una successiva relazione.

 Prima di ogni ciclo, i sintomi e i dati sulla qualità della vita sono stati raccolti con la scala del cancro del polmone (LCSS), come riportato da Hollen et al. (1994). I cambiamenti clinicamente significativi sono stati definiti come variazioni rispetto al basale, che sono state mantenute per almeno due cicli. In questo caso i pazienti sono stati considerati sintomatici cioè responsivi. I sintomi sono stati classificati come migliorati, peggiorati o stabili, in base al modello di cambiamento; i sintomi per i pazienti senza una valutazione di conferma sono stati classificati come sconosciuti.

 Discussione:

 Poiché la maggior parte degli agenti antitumorali ha una stretta finestra terapeutica, l’ottimizzazione della possibilità che un trattamento abbia esito positivo senza causare indebiti danni al paziente è di fondamentale importanza. Le informazioni accurate sul nuovo farmaco e sul paziente diventano critiche. Interruzione dello sviluppo di un nuovo farmaco o limitazione della sua efficacia o ampio uso si verifica quando si nota o tossicità grave o mancanza di efficacia. Non è insolito che, quando un nuovo agente mostra tossicità con un’attività antitumorale limitata, si faccia poco sforzo per cercare costantemente modi per aggirare la tossicità con la possibilità di migliorare l’efficacia. La tossicità o la mancanza di efficacia potrebbero essere correlate al profilo clinico, demografico o genetico individuale di un paziente. Idealmente, l’obiettivo è ideare una strategia di dosaggio semplice e ottimale per un nuovo agente che incorpori ciò che è noto sul suo meccanismo d’azione e sulle caratteristiche del paziente. Questo paradigma è l’oggetto del presente studio. Discutiamo di come, dopo l’insorgenza di gravi problemi di sicurezza, siano stati identificati fattori predittivi di grave tossicità associati a Pemetrexed e come questi fattori abbiano portato alla formulazione di un intervento clinico per modulare la tossicità di questo agente antifolato / antitumorale migliorandone l’efficacia. I risultati di questo intervento clinico prospettico saranno oggetto di una sperimentazione successiva.Gli antifolati rappresentano una delle classi più studiate di agenti antineoplastici, con aminopterina che inizialmente dimostrava attività clinica più di 70 anni fa (Farber et al. 1948). La conseguente inibizione del metabolismo dei folati intracellulari porta all’inibizione della crescita cellulare. Il metotrexato è stato sviluppato poco dopo e, oggi, è un componente standard di regimi chemioterapici efficaci per tumori maligni come linfoma, carcinoma mammario e tumore della testa e del collo. L’attività citotossica e la successiva efficacia degli antifolati possono essere associate a una sostanziale tossicità per alcuni pazienti. Gli antifolati, come classe, sono stati associati a una mielosoppressione grave sporadica con tossicità gastrointestinale. Sebbene non frequente, una combinazione di tali tossicità può comportare un alto rischio di mortalità. L’incapacità di controllare queste tossicità ha portato alla sospensione dello sviluppo clinico di alcuni antifolati, come CB3717, e ha complicato lo sviluppo clinico di altri, come il lometrexol e il raltitrexed. La capacità di predire quei pazienti che sono a maggior rischio di sviluppare gravi tossicità e la riduzione della stessa, rappresenterebbe un importante vantaggio nell’uso di questi agenti antitumorali.Diverse pubblicazioni scientifiche riportano che il trattamento clinico di pazienti portatori di NSCLC con Pemetrexed integrato con acido folico e vitamina del gruppo B riduce notevolmente le tossicità associate alla chemioterapia. I componenti del Texidrofolico compendiano l’acido folico e la vitamina B5 e B9, quindi l’uso di questo integratore alimentare come supplemento nel trattamento chemioterapico del NSCLC, potrebbe ridurre la tossicità del trattamento migliorando la qualità della vita dei pazienti. I dati sperimentali che presentiamo hanno appunto dimostrato questa ipotesi di lavoro. In particolare alcuni sintomi classici della chemioterapia sono stati ridotti drasticamente, come si evince dalla Tabella I. Il dato positivo è rappresentato dal miglioramento di circa il 20% dei sintomi Dispnea e Tosse nei pazienti trattati con terapia combinata. E’ noto che l’emottìsi è l’emissione di sangue dalle vie respiratorie, solitamente attraverso un colpo di tosse.

 Il dato interessante ottenuto con la terapia combinata Pemetrexed-Texidrofolico per 60 giorni, ha stabilizzato l’emottìsi nel 62% dei pazienti osservati, migliorando del 60% la qualità della vita. In conclusione, abbiamo osservato una riduzione di circa il 20% dei pazienti con qualità della vita peggiorata per tutti i sintomi esaminati, con un picco del 60% per l’emottìsi

 ENGLISH

 Introduction

 There are two main types of lung cancer, which respond to more than 95 percent of diagnoses and behave and respond quite differently to treatment: small cell lung cancer and non-small cell lung cancer. which is the most frequent, since it accounts for nearly 85 percent of newly diagnosed neoplasms. Both types originate from the epithelial tissue that lines the lung structures. Non-small cell carcinoma is in turn divided into three subtypes: squamous cell carcinoma, adenocarcinoma and large cell carcinoma. Lung adenocarcinoma is currently the most frequent type as it is also the form most diagnosed in non-smokers (which account for about 20% of all patients with this disease). Among the forms of lung cancer that do not originate from the epithelial tissue we remember the sarcomatous forms or lung lymphoma.

 Pemetrexed (LY231514, Alimta; Eli Lilly and Company, Indianapolis, IN) is a new antifolate that is metabolized intracellularly to a form of pentaglutamate. It is used for the treatment of non-pretreated patients with unresectable malignant pleural mesothelioma in combination with cis-platinum and also for the monotherapy treatment of locally advanced or metastatic non-small cell lung cancer (NSCLC) after chemotherapy. Pemetrexed inhibits three enzymes (thymidylate synthase, dihydrofolate reductase and glycinamide ribonucleotide transferase) involved in folate metabolism and DNA synthesis. The cytotoxicity of Pemetrexed is caused by the inhibition of both the pyrimidine and purine pathways. The maximum tolerated dose established in the Phase I studies of Pemetrexed was 600 mg / m2 every 3 weeks. This dose was reduced by us to 500 mg / m2 every 3 weeks in the Phase II studies performed, particularly when used in combination with the supplements covered by this study. The rationale for the experimentation carried out by us stems from the publication that demonstrated that supplementation with folic acid and B vitamins is a basic requirement for reducing the toxicity of Pemetrexed-based therapy. This figure was confirmed by the analysis of the data obtained from multiple studies on the toxicity of this drug. In conclusion, several observations have suggested that supplementation with "food supplements" can reduce toxicity and improve the response during chemotherapy. The single-component Pemetrexed was tested by us in this project, which enrolled 60 patients with phase II non-small cell lung cancer (NSCLC), undergoing chemotherapy, without and with supplementation of Texidrofolico, in accordance with the protocol suggested by the house producer.

 Texidrofolico (Citozeatec, Italy) is a food supplement that has shown a marked antiproliferative activity in previous studies. The incorporation of its components into the cell causes changes in mitochondrial activity affecting the activity of the respiratory chain (Project: "Effects of the components of Cytozym on normal and neoplastic cell growth" metabolic study in progress).

 The "NSCLC" includes:

 Spino cell or squamous cell carcinoma, with better prognosis, is formed from the epithelium that lines the medium and large bronchi.

 Adenocarcinoma is localized at the level of the smaller caliber bronchi. It is the most common lung cancer among those who have never smoked and probably derives from scars from tuberculous infections or pleurisy.

 Large cell carcinoma is less common and can grow and spread rapidly to different parts of the lung.

 Premise:

 Studies done during Phase II are generally exploratory studies that try to find out whether the drug treats the disease or disorder associated with the treatment. The objective of the current phase II study is to determine the antitumor activity of the Pemetrexed-Texidrofolic combination, in a cis-platinum-free outpatient regimen, in patients subjected to previous chemotherapy with locally advanced or metastatic NSCLC. The preliminary objectives are focused on assessing the toxicity of the treatment, overall and progression-free survival and in particular the impact on the patient's symptoms and quality of life. This report is focused on determining the quality of life of patients examined according to the aforementioned protocol. This study was conducted according to the Declaration of Helsinki and the protocol was approved by each local institutional review board and the local ethics review board.

 Results and Methods:

 All patients who received a dose of Pemetrexed alone (control) and a mixture of Pemetrexed-Texidrofolico were evaluated for toxicity and potential variation in typical symptoms (anorexia, weakness, cough, dyspnoea, hemoptysis, pain). A clinical and laboratory evaluation was performed weekly and toxicities were classified according to common toxicity criteria. Simultaneously, within 3 weeks before the initial cycle, tumor measurements were performed by computed tomography or magnetic resonance imaging. The same measurement method was performed before each other course of therapy. Confirmation of response was performed 2-3 weeks after the first evidence of response. Patients were evaluable for response if they had a baseline and at least one follow-up exam and had received at least one course of treatment. The results of this investigation, on the potential antitumor activity, will be the subject of a subsequent report.

 Before each cycle, symptoms and quality of life data were collected with the Lung Cancer Scale (LCSS), as reported by Hollen et al. (1994). Clinically significant changes were defined as changes from baseline that were maintained for at least two cycles. In this case the patients were considered symptomatic, i.e. responsive. Symptoms were classified as improved, worsened, or stable, based on the pattern of change; symptoms for patients without a confirmatory assessment were classified as unknown.

 Discussion:

 Since most anticancer agents have a narrow therapeutic window, optimizing the possibility that a treatment is successful without causing undue harm to the patient is of fundamental importance. Accurate information about the new drug and the patient becomes critical. Interruption of the development of a new drug or limitation of its efficacy or wide use occurs when either severe toxicity or lack of efficacy is noted. It is not unusual that, when a new agent shows toxicity with limited anticancer activity, little effort is made to constantly look for ways to circumvent the toxicity with the possibility of improving efficacy. Toxicity or lack of efficacy could be related to a patient's individual clinical, demographic or genetic profile. Ideally, the goal is to devise a simple and optimal dosing strategy for a new agent that incorporates what is known about its mechanism of action and the characteristics of the patient. This paradigm is the subject of this study. We discuss how, after the onset of serious safety concerns, predictors of severe toxicity associated with Pemetrexed were identified and how these factors led to the formulation of a clinical intervention to modulate the toxicity of this antifolate / antitumor agent by improving its effectiveness. The results of this prospective clinical intervention will be the subject of a subsequent trial. Antifolates represent one of the most studied classes of antineoplastic agents, with aminopterin initially demonstrating clinical activity more than 70 years ago (Farber et al. 1948). The consequent inhibition of intracellular folate metabolism leads to the inhibition of cell growth. Methotrexate was developed shortly after and is now a standard component of effective chemotherapy regimens for malignancies such as lymphoma, breast cancer, and head and neck cancer. The cytotoxic activity and subsequent efficacy of antifolates may be associated with substantial toxicity for some patients. Antifolates, as a class, have been associated with sporadic severe myelosuppression with gastrointestinal toxicity. Although infrequent, a combination of these toxicities can carry a high risk of mortality. The inability to control these toxicities has led to the suspension of the clinical development of some antifolates, such as CB3717, and has complicated the clinical development of others, such as lometrexol and raltitrexed. The ability to predict those patients who are at increased risk of developing severe toxicity and its reduction would represent an important advantage in the use of these anticancer agents.Several scientific publications report that the clinical treatment of NSCLC patients with Pemetrexed supplemented with folic acid and vitamin B greatly reduces the toxicities associated with chemotherapy. The components of Texidrofolico include folic acid and vitamins B5 and B9, so the use of this dietary supplement as a supplement in the chemotherapy treatment of NSCLC could reduce the toxicity of the treatment, improving the quality of life of patients. The experimental data we present have precisely demonstrated this working hypothesis. In particular, some classic symptoms of chemotherapy have been drastically reduced, as shown in Table I. The positive result is represented by the improvement of about 20% of the Dyspnea and Cough symptoms in patients treated with combined therapy. It is known that hemoptysis is the emission of blood from the respiratory tract, usually through a cough.

 The interesting data obtained with the combined Pemetrexed-Texidrofolico therapy for 60 days stabilized hemoptysis in 62% of the patients observed, improving the quality of life by 60%. In conclusion, we observed a reduction of about 20% in patients with worsened quality of life for all the symptoms examined, with a peak of 60% for hemoptysis

 

Da:

 https://www.citozeatec.ch/carcinoma-polmonare-umano/?fbclid=IwAR2bJkb4xIiQ3tJqpllbiIi2y_6c2m-FodWhS5u5OhP84ll5nfxL8h7q2gY

 https://www.fondazioneveronesi.it/magazine/tools-della-salute/glossario-delle-malattie/tumore-del-polmone