The Strange and Twisted Tale of Hydroxychloroquine / Lo strano e contorto racconto dell'idrossiclorochina

The Strange and Twisted Tale of Hydroxychloroquine / Lo strano e contorto racconto dell'idrossiclorochina

Segnalato dal Dott. Giuseppe Cotellessa / Reported by Dr. Giuseppe Cotellessa

The much-hyped drug sparked a battle between power and knowledge. Let’s not repeat it. / Il tanto pubblicizzato farmaco ha scatenato una battaglia tra potere e conoscenza. Non ripetiamolo.

IN THE MID-1600S, a Jesuit priest serving in Peru got a useful tip. The indigenous people there, he learned, were using the bark of a particular kind of tree to treat fevers. The priest, who'd probably gone a few rounds himself with the local diseases, got ahold of some of the reddish-brown bark from this “fever-tree” and shipped it back to Europe. In the 1670s, what came to be called Jesuit bark had made its way into a popular patent medicine, along with rose leaves, lemon juice, and wine.

That was the beginning of the impressively effective bark's role in pharmacology (and its side career in mixology). In the mid-1700s the prolific Swedish taxonomist Carl Linnaeus gave the tree's genus its name—having heard a fanciful (and untrue) tale about the bark's success treating the Spanish Countess of Chinchón, he dubbed it Cinchona. In 1820, French chemists isolated the active ingredient, a plant alkaloid they named quinine. Its bitter flavor became not only a hallmark of the prevention and treatment of malaria but also the basis for a medicinal fizzy water—a “tonic”—that mixed well with the gin that Europeans brought with them to their equatorial conquests. Today quinine can be found in bitters, vermouth, and absinthe; next time you order a Manhattan or a Sazerac, give a little l'chaim to the Peruvians.

Medicine that treats a deadly disease but grows only on certain finicky trees is the kind of thing chemists live for. A failed attempt to synthesize quinine in the 1800s had accidentally produced the first synthetic pigment (a lovely shade of mauve); after World War I, when endemic malaria arguably did almost as much as Allied soldiers to limit Germany's expansionist ambitions, that country set its scientists to solving a problem. A dye company called Bayer took up the quinine challenge, synthesized some reasonably useful replacements, and became a pharmaceutical powerhouse with a global market. When World War II denied the US access to both German drugs and the quinine-producing cinchona trees of Java, the Americans basically stole a recipe from German prisoners of war and turned that into a successful treatment.

That drug was called chloroquine. It has a slightly better-tolerated cousin, hydroxychloroquine. You may have heard of them.

So, yeah: A drug extracted from indigenous knowledge to lubricate European colonialist impulses went on to power the military adventures of the latter 20th century and save millions of lives. But even as the parasites that cause some strains of malaria began to develop resistance to chloroquine, newer science started to hint at a second life for the drug. Some lab studies suggested that it could fight viruses, and that it could suppress overreactions by the human immune system. By the mid-1950s, doctors were using hydroxychloroquine to treat the autoimmune disorders lupus and rheumatoid arthritis. The drug was readily available. It had manageable side effects. And because it's so old, no pharmaceutical company holds a patent on it. So it's cheap.

Viable. Safe. Available. Inexpensive. What more could you ask for?

It made sense, then, that when a novel coronavirus appeared in Wuhan, China, in December 2019, people started speculating about the old drug. Chloroquine's virus-fighting reputation preceded it. Four centuries of the history of science came crashing into the newly apocalyptic present. By February, several Chinese research teams had spun up small trials of chloroquine and hydroxychloroquine against the new disease, and some were soon reporting success. A simple, familiar drug was offering hope.

Still, though. Before you start giving a drug to the thousands, soon to be millions, of people affected by a pandemic virus, you want to be very, very sure it's safe and effective, that the benefits of administering it outweigh the risks and side effects. The Chinese studies of chloroquine were, so far, preliminary and small-bore. And because of language barriers, limited access to international journals, and some mutual distrust, Chinese data doesn't always make it into the global information ecosystem. Nobody really knew, authoritatively, if the drug actually worked.

But “Does it work?” is a harder question to answer than it sounds. Few drugs are penicillin-size successes; most drugs have more moderate effects. That means those possible effects are hard to distinguish from what may just be statistical noise. Under normal conditions, distinguishing one from the other requires painstaking, time-consuming research protocols and statistical analysis. But the urgency of a pandemic makes conditions abnormal in the extreme. Faced with intensive care units full of the severely ill, physicians begin to feel they can't wait for statistics before their patients become one. Politicians start looking for a win, or something to signal they're dealing with the problem. And the world's technical and economic elite start looking for quick fixes and opportunities to make a sale, spreading their opinions (whether quarter-, half-, or fully baked) on social media. After all, influencer and influenza share the same etymological root.

At issue here is more than just whether a drug treats a disease. The heart of the scientific method is the process of formulating a hypothesis and collecting data to test it. This is how to reliably be sure that (in this case) a drug does what you say it does—that the effects you think you see are not coincidence or luck or mirage. It sounds simple, but in practice it's ambiguous, messy, and often contentious. The twisted tale of hydroxychloroquine is actually about how to know stuff, the question that has defined every existential decision since the early 20th century—climate change, vaccines, economic policy. We've learned from failure and bitter experience that only when we take the time to find the truth do we at least have a chance to make good decisions. We also know that it'll be a struggle—that grifters, power-seekers, and fantasists will push their own versions of truth while scientists and policymakers grapple with the lumbering process and nuanced outcomes of the scientific method. Because there will be other pandemics, other disasters. And just as with Covid-19, only science and its tools will soften their impact. But also as with Covid-19, humans will do that science and wield those tools, and that makes things messy. What happened with hydroxychloroquine was a debacle, but retelling the story might help avert the same kind of chaos next time around.

ITALIANO

A METÀ DEL 1600,  un prete gesuita in servizio in Perù ha ricevuto un consiglio utile. Gli indigeni lì, apprese, usavano la corteccia di un particolare tipo di albero per curare la febbre. Il prete, che probabilmente aveva fatto qualche giro di persona con le malattie locali, prese parte della corteccia bruno-rossastra di questo "albero della febbre" e lo rispedì in Europa. Negli anni '70 del Seicento, quella che venne chiamata corteccia dei gesuiti era diventata una popolare medicina brevettuale, insieme a foglie di rosa, succo di limone e vino.

Quello fu l'inizio del ruolo straordinariamente efficace della corteccia in farmacologia (e della sua carriera secondaria nella mixologia). A metà del 1700 il prolifico tassonomista svedese Carl Linnaeus diede il nome al genere dell'albero: avendo sentito una storia fantasiosa (e falsa) sul successo della corteccia nel trattare la contessa spagnola di Chinchón, la soprannominò Cinchona . Nel 1820, i chimici francesi isolarono il principio attivo, un alcaloide vegetale che chiamarono chinino. Il suo sapore amaro è diventato non solo un segno distintivo della prevenzione e del trattamento della malaria ma anche la base per un'acqua gassata medicinale - un "tonico" - che si mescolava bene con il gin che gli europei portavano con sé alle loro conquiste equatoriali. Oggi il chinino si trova nell'amaro, nel vermouth e nell'assenzio; la prossima volta che ordinerai un Manhattan o un Sazerac, dai un po' di l'chaim ai peruviani.

La medicina che cura una malattia mortale ma che cresce solo su certi alberi schizzinosi è il genere di cose per cui vivono i chimici. Un tentativo fallito di sintetizzare il chinino nel 1800 aveva prodotto accidentalmente il primo pigmento sintetico (una bella sfumatura di malva); dopo la prima guerra mondiale, quando la malaria endemica probabilmente fece quasi quanto i soldati alleati per limitare le ambizioni espansionistiche della Germania, quel paese mise i suoi scienziati a risolvere un problema. Una società di coloranti chiamata Bayer ha raccolto la sfida del chinino, ha sintetizzato alcuni sostituti ragionevolmente utili ed è diventata una centrale farmaceutica con un mercato globale. Quando la seconda guerra mondiale negò agli Stati Uniti l'accesso sia al farmaco tedesco che agli alberi di china di Giava, produttori di chinino, gli americani sostanzialmente rubarono una ricetta ai prigionieri di guerra tedeschi e la trasformarono in un trattamento di successo.

Quel farmaco si chiamava clorochina. Ha una cugina leggermente più tollerata, l'idrossiclorochina. Potresti averne sentito parlare.

Quindi, sì: un farmaco estrattaodalla conoscenza indigena per lubrificare gli impulsi colonialisti europei è andata avanti per alimentare le avventure militari del secondo ventesimo secolo e salvare milioni di vite. Ma anche se i parassiti che causano alcuni ceppi di malaria hanno iniziato a sviluppare resistenza alla clorochina, la scienza più recente ha iniziato a suggerire una seconda vita per il farmaco. Alcuni studi di laboratorio hanno suggerito che potrebbe combattere i virus e che potrebbe sopprimere le reazioni eccessive da parte del sistema immunitario umano. Verso la metà degli anni '50, i medici usavano l'idrossiclorochina per trattare le malattie autoimmuni del lupus e dell'artrite reumatoide. Il farmaco era prontamente disponibile. Aveva effetti collaterali gestibili. E poiché è così vecchio, nessuna azienda farmaceutica ne detiene un brevetto. Quindi è economico.

Vitale. Sicuro. A disposizione. Poco costoso. Cosa si potrebbe chiedere di più?

Aveva senso, quindi, che quando un nuovo coronavirus è apparso a Wuhan, in Cina, nel dicembre 2019, le persone hanno iniziato a speculare sul vecchio farmaco. La reputazione di lotta contro i virus della clorochina l'ha preceduta. Quattro secoli di storia della scienza si sono schiantati nel nuovo presente apocalittico. A febbraio, diversi gruppi di ricerca cinesi avevano avviato piccoli studi di clorochina e idrossiclorochina contro la nuova malattia, ed alcuni hanno presto segnalato il successo. Un farmaco semplice e familiare offriva speranza.

Comunque, prima di iniziare a somministrare un farmaco alle migliaia, che presto saranno milioni, di persone colpite da un virus pandemico, devi essere molto, molto sicuro che sia sicuro ed efficace, che i benefici della somministrazione superano i rischi e gli effetti collaterali. Gli studi cinesi sulla clorochina erano, finora, preliminari e di piccolo calibro. E a causa delle barriere linguistiche, dell'accesso limitato alle riviste internazionali e di una certa sfiducia reciproca, i dati cinesi non sempre entrano nell'ecosistema dell'informazione globale. Nessuno sapeva davvero, autorevolmente, se il farmaco funzionasse davvero.

Ma "Funziona?" è una domanda più difficile a cui rispondere di quanto sembri. Pochi farmaci hanno avuto successi delle dimensioni di una penicillina; la maggior parte dei farmaci ha effetti più moderati. Ciò significa che questi possibili effetti sono difficili da distinguere da quello che potrebbe essere solo rumore statistico. In condizioni normali, distinguere l'uno dall'altro richiede protocolli di ricerca e analisi statistica meticolosi e dispendiosi in termini di tempo. Ma l'urgenza di una pandemia rende le condizioni anormali all'estremo. Di fronte a unità di terapia intensiva piene di malati gravi, i medici iniziano a sentire di non poter aspettare le statistiche prima che i loro pazienti diventino uno. I politici iniziano a cercare una vittoria, o qualcosa del genere per segnalare che stanno affrontando il problema. E l'élite tecnica ed economica mondiale inizia a cercare soluzioni rapide e opportunità per effettuare una vendita, diffondendo le proprie opinioni (sia trimestrali, a metà o completamente cotte) sui social media. Dopo tutto, influencer e influenza condividono la stessa radice etimologica.

La questione qui è più che solo se un farmaco cura una malattia. Il cuore del metodo scientifico è il processo di formulazione di un'ipotesi e raccolta di dati per verificarla. Questo è il modo per essere sicuri che (in questo caso) un farmaco faccia quello che dici che fa - che gli effetti che pensi di vedere non siano coincidenze, fortuna o miraggio. Sembra semplice, ma in pratica è ambiguo, disordinato e spesso controverso. La storia contorta dell'idrossiclorochina è in realtà su come conoscere le cose, la domanda che ha definito ogni decisione esistenziale dall'inizio del XX secolo: cambiamento climatico, vaccini, politica economica. Abbiamo imparato dal fallimento e dall'amara esperienza che solo quando ci prendiamo il tempo per trovare la verità abbiamo almeno la possibilità di prendere buone decisioni. Sappiamo anche che sarà una lotta: truffatori, cercatori di potere, ed i fantasisti spingeranno le proprie versioni della verità mentre scienziati e responsabili politici sono alle prese con il processo pesante e gli esiti sfumati del metodo scientifico. Perché ci saranno altre pandemie, altri disastri. E proprio come con Covid-19, solo la scienza ed i suoi strumenti attenueranno il loro impatto. Ma anche come con Covid-19, gli umani faranno quella scienza e maneggeranno quegli strumenti, e questo rende le cose complicate. Quello che è successo con l'idrossiclorochina è stato un disastro, ma raccontare la storia potrebbe aiutare ad evitare lo stesso tipo di caos la prossima volta.

Da:

https://www.wired.com/story/hydroxychloroquine-covid-19-strange-twisted-tale/?utm_source=Nature+Briefing&utm_campaign=f35973ca8f-briefing-dy-20201113&utm_medium=email&utm_term=0_c9dfd39373-f35973ca8f-44984109