Traffic Jam in Neurons Linked to Secretion of Alzheimer's Protein / Ingorgo stradale nei neuroni legato alla secrezione di proteine ​​di Alzheimer

Traffic Jam in Neurons Linked to Secretion of Alzheimer's Protein / Ingorgo stradale nei neuroni legato alla secrezione di proteine ​​di Alzheimer

Segnalato dal Dott. Giuseppe Cotellessa / Reported by Dr. Giuseppe Cotellessa

Decades before the first symptoms of Alzheimer's appear, the brain's neurons start secreting tau proteins, one of the first changes known to occur in the course of the disease.

High levels of secreted forms of tau--which can be detected in spinal fluid and, as recently reported, in blood--are known to be the most reliable predictor of who will eventually develop Alzheimer's disease.

But a critical question about tau has remained unanswered: Why are neurons secreting tau in Alzheimer's disease?

"Since tau secretion is one of the earliest events in Alzheimer's, figuring out why that happens can tell us about the underlying mechanisms of the disease, which is critical for developing therapies. If tau is the smoke, in other words, what is the fire?" says Scott Small, MD, PhD, the Boris and Rose Katz Professor of Neurology at Columbia University Vagelos College of Physicians and Surgeons and director of the Alzheimer's Disease Research Center at Columbia University.

The Neuron's 'Grand Central Station' Is Commonly Defective in Alzheimer's

A new study from Small's laboratory found that, in many patients, tau secretion arises from tiny malfunctioning compartments inside the brain's neurons, suggesting that these malfunctional compartments are commonly involved in the appearance of Alzheimer's disease.

These tiny compartments, called endosomes, function as a 'grand central station' and traffic proteins throughout a cell. The new study provides evidence that endosomal trafficking is disrupted in about 70% of the patients it examined, including those only displaying the first signs of Alzheimer's.

The results provide the first direct evidence that endosomal traffic disruption--which Small, Richard Mayeux, MD, chair of neurology at Columbia, and others had previously identified as one of Alzheimer's root causes--is commonly defective among patients with the disease.

"There was no question that endosomal dysfunction is a component of Alzheimer's, but just how often it's involved had been unknown," says Sabrina Simoes, PhD, assistant professor of neurological sciences at Columbia University Vagelos College of Physicians and Surgeons, who led the study.

"Our study suggests that if drugs that restore endosomal dysfunction can slow Alzheimer's, those drugs could help a large proportion of patients."

Moreover, the study's results and new biomarker tools can be used to investigate which predisposing genes or comorbid diseases, such as obesity and diabetes, disrupt endosomal trafficking and raise the risk of developing Alzheimer's.

What the Study Did

The researchers were looking for biomarkers of endosomal trafficking dysfunction to determine its presence in Alzheimer's patients. Using mice with the same endosomal trafficking defect, the researchers searched the animals' spinal fluid for proteins that differed from that in normal animals. Three proteins stood out: Two were cleaved proteins that are known to be secreted by endosomes, called n-APLP1 and n-CHL1. The third was tau.

The study then examined the spinal fluid of people. First, investigators from Janssen Pharmaceuticals, collaborators in the study, developed new biomarkers of n-APLP1 and n-CHL1. Armed with accurate new biomarkers of these two proteins and with established biomarkers of tau (those that are in current use to diagnose patients), the investigators examined their relationship in healthy people. They found a remarkably tight relationship among the three proteins, suggesting that tau is normally secreted from the endosomal pathway.

The researcher then looked for the proteins in Alzheimer's patients and found that all three proteins are abnormally elevated in spinal fluid in approximately 70% of patients, even in those in the early "prodromal" stage of the disease.

Can Alzheimer's Be Slowed by Restoring Endosome Trafficking?

The study's identification of three new biomarkers of endosomal trafficking disruption can be used to accelerate Alzheimer's drug discovery and clinical trials by identifying patients with malfunctioning endosomes and measuring a drug candidate's ability to restore endosomal operations.

Researchers in Small's lab are working to find ways to improve endosomal trafficking and slow Alzheimer's disease. Several years ago, they identified compounds that do just that in neurons in a dish, and are now trying to develop these compounds as therapeutics. They are also developing gene therapies that can correct endosomal trafficking disruption in the brain.

The researchers are testing these therapeutics to see if they can improve the endosome's trafficking function in animal models of Alzheimer's disease.

ITALIANO

Decenni prima che compaiano i primi sintomi dell'Alzheimer, i neuroni del cervello iniziano a secernere proteine ​​tau, uno dei primi cambiamenti noti che si verificano nel corso della malattia.

Alti livelli di forme secrete di tau - che possono essere rilevati nel liquido spinale e, come recentemente riportato, nel sangue - sono noti per essere il predittore più affidabile di chi alla fine svilupperà la malattia di Alzheimer.

Ma una domanda fondamentale sulla tau è rimasta senza risposta: perché i neuroni secernono tau nella malattia di Alzheimer?

"Poiché la secrezione di tau è uno dei primi eventi dell'Alzheimer, capire perché ciò accade può dirci i meccanismi alla base della malattia, che è fondamentale per lo sviluppo di terapie. Se la tau è il fumo, in altre parole, cos'è il fuoco ? " dice Scott Small, MD, PhD, Boris e Rose Katz, professore di neurologia presso il Columbia University Vagelos College of Physicians and Surgeons e direttore del Centro di ricerca sulla malattia di Alzheimer presso la Columbia University.

La 'Grand Central Station' del neurone è comunemente difettosa nell'Alzheimer

Un nuovo studio del laboratorio di Small ha scoperto che, in molti pazienti, la secrezione di tau deriva da minuscoli compartimenti malfunzionanti all'interno dei neuroni del cervello,

Questi minuscoli compartimenti, chiamati endosomi, funzionano come una "grande stazione centrale" e trasportano proteine ​​in tutta la cellula. Il nuovo studio fornisce la prova che il traffico endosomiale è interrotto in circa il 70% dei pazienti esaminati, compresi quelli che mostrano solo i primi segni di Alzheimer.

I risultati forniscono la prima prova diretta che l'interruzione del traffico endosomiale - che Small, Richard Mayeux, MD, presidente di neurologia alla Columbia e altri avevano precedentemente identificato come una delle cause alla radice dell'Alzheimer - è comunemente difettosa tra i pazienti con la malattia.

"Non c'era dubbio che la disfunzione endosomiale fosse una componente dell'Alzheimer, ma quanto spesso fosse coinvolta era sconosciuta", afferma Sabrina Simoes, PhD, assistente professore di scienze neurologiche presso la Columbia University Vagelos College of Physicians and Surgeons, che ha guidato lo studio .

"Il nostro studio suggerisce che se i farmaci che ripristinano la disfunzione endosomiale possono rallentare l'Alzheimer, quei farmaci potrebbero aiutare una grande percentuale di pazienti".

Inoltre, i risultati dello studio e nuovi strumenti di biomarcatori possono essere utilizzati per indagare quali geni predisponenti o malattie concomitanti, come l'obesità e il diabete, interrompono il traffico endosomiale e aumentano il rischio di sviluppare l'Alzheimer.

Cosa ha fatto lo studio

I ricercatori stavano cercando biomarcatori della disfunzione del traffico endosomiale per determinarne la presenza nei malati di Alzheimer. Utilizzando topi con lo stesso difetto di traffico endosomiale, i ricercatori hanno cercato nel liquido spinale degli animali proteine ​​che differissero da quelle degli animali normali. Tre proteine ​​si sono distinte: due erano proteine ​​scisse note per essere secrete dagli endosomi, chiamate n-APLP1 e n-CHL1. Il terzo era tau.

Lo studio ha quindi esaminato il liquido spinale delle persone. In primo luogo, i ricercatori della Janssen Pharmaceuticals, collaboratori dello studio, hanno sviluppato nuovi biomarcatori di n-APLP1 e n-CHL1. Armati di nuovi biomarcatori accurati di queste due proteine ​​e di biomarcatori consolidati di tau (quelli che sono attualmente utilizzati per diagnosticare i pazienti), i ricercatori hanno esaminato la loro relazione in persone sane. Hanno trovato una relazione notevolmente stretta tra le tre proteine, suggerendo che la tau è normalmente secreta dalla via endosomiale.

Il ricercatore ha quindi cercato le proteine ​​nei pazienti di Alzheimer e ha scoperto che tutte e tre le proteine ​​sono anormalmente elevate nel liquido spinale in circa il 70% dei pazienti, anche in quelli nella fase iniziale "prodromica" della malattia.

Si può rallentare l'Alzheimer ripristinando il traffico di endosomi?

L'identificazione dello studio di tre nuovi biomarcatori di interruzione del traffico endosomiale può essere utilizzata per accelerare la scoperta di farmaci per l'Alzheimer e le sperimentazioni cliniche identificando i pazienti con endosomi malfunzionanti e misurando la capacità di un farmaco candidato di ripristinare le operazioni endosomiche.

I ricercatori del laboratorio di Small stanno lavorando per trovare modi per migliorare il traffico endosomiale e rallentare la malattia di Alzheimer. Diversi anni fa, hanno identificato composti che fanno proprio questo nei neuroni in un piatto e ora stanno cercando di sviluppare questi composti come terapeutici. Stanno anche sviluppando terapie geniche in grado di correggere l'interruzione del traffico endosomiale nel cervello.

I ricercatori stanno testando queste terapie per vedere se possono migliorare la funzione di traffico dell'endosoma nei modelli animali del morbo di Alzheimer.

Da:

https://www.technologynetworks.com/neuroscience/news/traffic-jam-in-neurons-linked-to-secretion-of-alzheimers-protein-343362?utm_campaign=NEWSLETTER_TN_Breaking%20Science%20News&utm_medium=email&_hsmi=101123578&_hsenc=p2ANqtz-_5QBj-Jv6RRgI2wIeV4xtUYx8Q3pIjrotdij5uPf_qj52yWZinlCFis9arzytduOU_nNyUR4bF3jXEnJuxBn-lg6eiumRCGDwT6PFoCnDgowFxDGk&utm_content=101123578&utm_source=hs_email