EGFR e KRAS: gli interruttori della progressione del tumore del colon-retto / EGFR and KRAS: the breakers of colorectal cancer progression

EGFR e KRAS: gli interruttori della progressione del tumore del colon-retto / EGFR and KRAS: the breakers of colorectal cancer progression

Segnalato dal Dott. Giuseppe Cotellessa /  Reported by Dr. Giuseppe Cotellessa

L'EGFR e le proteine KRAS svolgono un'azione determinante nel ridurre la morte cellulare e la progressione del tumore del colon-retto.

La superficie delle cellule riceve continui segnali dall’ambiente circostante. Tali segnali sono ri-trasmessi all’interno della cellula da appositi recettori, - molecole presenti sulla membrana cellulare, - che reagiscono con altre molecole specifiche presenti all’interno della cellula.

Il fattore di crescita epidermico (EGF) è uno di questi segnali, l’EGFR, il recettore per l’EGF, è uno di questi recettori - una glicoproteina che attraversa la membrana cellulare - e la proteina KRAS è una delle sostanze che, partecipando in fase iniziale a quelle reazioni biochimiche, risulta determinante per la sopravvivenza della cellula e la sua proliferazione. Nelle cellule tumorali, dunque, la proteina KRAS è un mediatore indispensabile alla trasmissione degli stimoli che favoriscono lo sviluppo del tumore, contribuendo ad attivare la proliferazione cellulare, a promuovere la crescita di vasi sanguini che “alimentano” il tumore (angiogenesi) ed a ridurre la morte cellulare programmata della cellula tumorale (apoptosi).

Il gene che “governa” la sintesi della proteina KRAS (il gene KRAS), nei tumori può essere “normale” (KRAS wild-type), oppure mutato. In quest’ultimo caso, esso dà origine a una proteina KRAS mutata, “anormale”. Quindi:

• Se la proteina KRAS è normale, essa viene attivata soltanto quando riceve uno stimolo, - come quello indotto dal recettore EGFR, - e torna inattiva (si “spegne”) quando cessa lo stimolo. In altre parole, la sopravvivenza e la proliferazione della cellula tumorale dipende dallo stimolo proveniente dal recettore EGFR e dal corretto funzionamento della proteina KRAS. Così, se si somministra un farmaco biologico anti-EGFR a un paziente portatore di un gene e di una proteina KRAS normali (wild-type), quest’ultima non verrà attivata e la capacità di sopravvivenza della cellula tumorale risulterà compromessa.

• Al contrario, se la proteina KRAS è mutata, essa è permanentemente attivata, a prescindere dalla presenza o meno dello stimolo proveniente dall’EGFR. Nei tumori con KRAS mutato, quindi la proteina KRAS risulterà insensibile ai farmaci anti-EGFR, che saranno inefficaci ai fini della inibizione della proliferazione cellulare e della disseminazione della malattia.

Nei tumori del colon-retto la probabilità che il gene KRAS sia mutato è dell’ordine del 35%. Tale è, quindi, la probabilità che la proteina KRAS delle cellule tumorali sia attivata in permanenza e che la sua azione sulla proliferazione cellulare e sulla diffusione del tumore prosegua anche se un farmaco inattiva il recettore EGFR.

In definitiva, quindi, sapere se il KRAS di un tumore è normale o mutato può aiutarci a predire la risposta ai farmaci biologici a bersaglio molecolare che agiscono inattivando l’EGFR.

Il KRAS è, quindi, l’unico biomarcatore molecolare conosciuto del carcinoma del colon retto metastatico e la determinazione del suo stato, normale o mutato, è l’unico fattore che permette di predire l’efficacia dell’azione dei farmaci biologici, quali gli anticorpi anti EGFR, in questo tipo di tumori.

ENGLISH

EGFR and KRAS proteins play a decisive role in reducing cell death and the progression of colorectal cancer.

The cell surface receives continuous signals from the surrounding environment. These signals are re-transmitted within the cell by special receptors - molecules present on the cell membrane - which react with other specific molecules present within the cell.

Epidermal growth factor (EGF) is one of these signals, EGFR, the receptor for EGF, is one of these receptors - a glycoprotein that crosses the cell membrane - and the KRAS protein is one of the substances that, by participating in the initial phase of those biochemical reactions, it is crucial for the survival of the cell and its proliferation. In cancer cells, therefore, the KRAS protein is an indispensable mediator for the transmission of stimuli that favor tumor development, helping to activate cell proliferation, to promote the growth of blood vessels that "feed" the tumor (angiogenesis) and to reduce programmed cell death of the tumor cell (apoptosis).

The gene that "governs" the synthesis of the KRAS protein (the KRAS gene) in tumors can be either "normal" (KRAS wild-type), or mutated. In the latter case, it gives rise to a mutated, "abnormal" KRAS protein. Therefore:

If the KRAS protein is normal, it is activated only when it receives a stimulus - such as that induced by the EGFR receptor - and becomes inactive (“turns off”) when the stimulus ceases. In other words, the survival and proliferation of the tumor cell depends on the stimulus coming from the EGFR receptor and the correct functioning of the KRAS protein. Thus, if an anti-EGFR biological drug is administered to a patient carrying a normal (wild-type) KRAS gene and protein, the latter will not be activated and the survival capacity of the cancer cell will be compromised.

On the contrary, if the KRAS protein is mutated, it is permanently activated, regardless of the presence or absence of the stimulus coming from the EGFR. In tumors with mutated KRAS, therefore, the KRAS protein will be insensitive to anti-EGFR drugs, which will be ineffective for the purpose of inhibiting cell proliferation and dissemination of the disease.

In colorectal cancers, the probability that the KRAS gene is mutated is of the order of 35%. Therefore, such is the probability that the KRAS protein of tumor cells is activated permanently and that its action on cell proliferation and tumor spread continues even if a drug inactivates the EGFR receptor.

Ultimately, therefore, knowing whether the KRAS of a tumor is normal or mutated can help us predict the response to molecularly targeted biological drugs that act by inactivating EGFR.

KRAS is, therefore, the only known molecular biomarker of metastatic colorectal cancer and the determination of its state, normal or mutated, is the only factor that allows us to predict the effectiveness of the action of biological drugs, such as antibodies to EGFR, in this type of cancer.

Da:

https://www.paginemediche.it/medicina-e-prevenzione/disturbi-e-malattie/egfr-e-kras-gli-interruttori-della-progressione-del-tumore-del-colon-retto