La caratteristica del cancro ha rivelato di essere un difetto tragico / Cancer Trait Revealed to Be a Tragic Flaw

La caratteristica del cancro ha rivelato di essere un difetto tragico / Cancer Trait Revealed to Be a Tragic Flaw

Segnalato dal Dott. Giuseppe Cotellessa / Reported by Dr. Giuseppe Cotellessa

Il cancro è guidato da molteplici alterazioni genetiche, dalle mutazioni all'aneuploidia. L'aneuploidia è la presenza di un numero anormale di cromosomi nelle cellule tumorali. Sebbene l'aneuploidia sia un segno distintivo del cancro, la sua comprensione è limitata. Tuttavia, un nuovo studio dell'Università di Tel Aviv (TAU) dimostra come questa caratteristica delle cellule tumorali possa ora essere vista come un punto debole e possa potenzialmente portare allo sviluppo di farmaci che uccidono le cellule tumorali.

Lo studio, recentemente pubblicato sulla rivista Nature in un documento intitolato "L' aneuploidia rende le cellule cancerose vulnerabili all'inibizione del checkpoint mitotico " , è stato condotto nel laboratorio di Uri Ben-David, PhD, assistente professore, Sackler Faculty of Medicine della TAU, in collaborazione con sei laboratori di altri quattro paesi.

"Lìobiettivo selettivo delle cellule aneuploidi è una strategia interessante per il trattamento del cancro", hanno scritto i ricercatori. “Tuttavia, non è chiaro se l'aneuploidia generi vulnerabilità clinicamente rilevanti nelle cellule tumorali. Qui abbiamo mappato i paesaggi di aneuploidia di circa 1.000 linee cellulari di cancro umano ed analizzato schermi di perturbazione genetica e chimica per identificare le vulnerabilità cellulari associate all'aneuploidia ".

Secondo Ben-David, l'aneuploidia è il cambiamento genetico più comune nel cancro. Circa il 90% dei tumori solidi, come il cancro al seno ed al colon, e il 75% dei tumori del sangue sono di natura aneuploide. I ricercatori hanno utilizzato metodi bioinformatici avanzati per quantificare l'aneuploidia in circa 1.000 colture di cellule tumorali. I ricercatori hanno quindi confrontato la dipendenza genetica e la sensibilità ai farmaci delle cellule con un alto livello di aneuploidia con quelle delle cellule con un basso livello di aneuploidia.

Le loro scoperte hanno rivelato l'accresciuta sensibilità delle cellule tumorali ai danni al checkpoint mitotico. Hanno anche trovato la base molecolare per l'accresciuta sensibilità delle cellule tumorali aneuploidi.

"In effetti, le cellule tumorali aneuploidi sono diventate sempre più sensibili all'inibizione del SAC nel tempo", hanno osservato i ricercatori. “Le cellule aneuploidi mostravano una geometria e una dinamica del fuso aberranti e continuavano a dividersi quando il SAC veniva inibito, con conseguente accumulo di difetti mitotici e cariotipi instabili e poco adatti. Pertanto, sebbene le cellule tumorali aneuploidi potessero superare l'inibizione del SAC più prontamente delle cellule diploidi, la loro proliferazione a lungo termine era compromessa ".

I farmaci che mirano al ritardo della separazione dei cromosomi sono in fase di sperimentazione clinica, ma non è noto quali pazienti risponderanno a loro e quali no. Questi risultati suggeriscono che potrebbe essere possibile utilizzare l'aneuploidia come marker biologico per identificare i pazienti che risponderanno meglio a questi farmaci.

“Va sottolineato che lo studio è stato condotto su cellule in una coltura e non su malati di cancro. Per tradurlo nel trattamento dei malati di cancro, devono essere eseguiti molti più studi di follow-up. Tuttavia, anche in questa fase, è chiaro che lo studio potrebbe avere una serie di implicazioni mediche ", ha detto Ben-David.

ENGLISH

Cancer is driven by multiple genetic alterations, from mutations to aneuploidy. Aneuploidy is the presence of an abnormal number of chromosomes in cancer cells. Although aneuploidy is a hallmark of cancer, its understanding is limited. However, a new study from Tel Aviv University (TAU) demonstrates how this characteristic of cancer cells can now be seen as a weak spot, and may potentially lead to the development of drugs that kill cancer cells.

The study, recently published in the journal Nature in a paper titled, “Aneuploidy renders cancer cells vulnerable to mitotic checkpoint inhibition,” was conducted in the laboratory of Uri Ben-David, PhD, assistant professor, TAU’s Sackler Faculty of Medicine, in collaboration with six laboratories from four other countries.

“Selective targeting of aneuploid cells is an attractive strategy for cancer treatment,” the researchers wrote. “However, it is unclear whether aneuploidy generates any clinically relevant vulnerabilities in cancer cells. Here we mapped the aneuploidy landscapes of about 1,000 human cancer cell lines, and analyzed genetic and chemical perturbation screens to identify cellular vulnerabilities associated with aneuploidy.”

According to Ben-David, aneuploidy is the most common genetic change in cancer. Approximately 90% of solid tumors, such as breast cancer and colon cancer, and 75% of blood cancers are aneuploid in nature. The researchers used advanced bioinformatics methods to quantify aneuploidy in approximately 1,000 cancer cell cultures. The researchers then compared the genetic dependency and drug sensitivity of the cells with a high level of aneuploidy to those of the cells with a low level of aneuploidy.

Their findings revealed cancer cells’ heightened sensitivity to damage to the mitotic checkpoint. They also found the molecular basis for the heightened sensitivity of aneuploid cancer cells.

“Indeed, aneuploid cancer cells became increasingly sensitive to inhibition of SAC over time,” noted the researchers. “Aneuploid cells exhibited aberrant spindle geometry and dynamics, and kept dividing when the SAC was inhibited, resulting in the accumulation of mitotic defects, and in unstable and less-fit karyotypes. Therefore, although aneuploid cancer cells could overcome inhibition of SAC more readily than diploid cells, their long-term proliferation was jeopardized.”

Drugs that target the delay of separating chromosomes are undergoing clinical trials, but it is not known which patients will respond to them and which will not. These findings suggest that it may be possible to use aneuploidy as a biological marker to identify patients who will respond better to these drugs.

“It should be emphasized that the study was done on cells in a culture and not on cancer patients. In order to translate it to treatment of cancer patients, many more follow-up studies must be performed. Still, even at this stage, it is clear that the study could have a number of medical implications,” Ben-David said.

Da:

https://www.genengnews.com/news/cancer-trait-revealed-to-be-a-tragic-flaw/?fbclid=IwAR04gYmK2PIKljs7I6qoxkjfmetVW5PrjfvyopRqvtis9qcREbZfxR7DHoY