La glicoproteina si è rivelata una barriera contro l'immunoterapia del cancro / Glycoprotein Revealed to Be a Barrier against Cancer Immunotherapy

La glicoproteina si è rivelata una barriera contro l'immunoterapia del cancro / Glycoprotein Revealed to Be a Barrier against Cancer Immunotherapy

Segnalato dal Dott. Giuseppe Cotellessa / Reported by Dr. Giuseppe Cotellessa

La stanniocalcina-1 (STC1) è un ormone glicoproteico coinvolto nell'omeostasi calcio / fosfato, che regola vari processi cellulari nel normale sviluppo e tumorigenesi. Dopo aver analizzato più di 1.000 geni, i ricercatori del Rogel Cancer Center dell'Università del Michigan (UM) hanno scoperto che questa glicoproteina può anche fungere da barriera all'immunoterapia contro il cancro.

I loro risultati sono pubblicati sulla rivista  Cancer Cell in un documento intitolato "La stanniocalcina 1 è un checkpoint della fagocitosi che guida la resistenza immunitaria del tumore ".

“Crediamo che STC1 sia un punto di controllo all'interno della cellula. È un bloccante mangia-me: blocca i macrofagi e le cellule dendritiche per mangiare le cellule cancerose morenti o morte. Riteniamo che se riusciamo a indirizzare il percorso STC1, questo rilascerebbe il segnale mangia-me bloccato ", ha spiegato l'autore senior dello studio Weiping Zou, MD, PhD, il professore di patologia, immunologia, biologia e chirurgia di Charles B. de Nancrede a l'Università del Michigan.

I ricercatori sono stati attratti da STC1 a causa della sua limitata comprensione del ruolo che svolge nel cancro.

“L'immunoterapia induce risposte cliniche durevoli in una frazione di pazienti con cancro. Tuttavia, la resistenza terapeutica rappresenta una sfida importante per le attuali immunoterapie. Qui, identifichiamo che l'espressione della stanniocalcina 1 tumorale (STC1) è correlata all'efficacia dell'immunoterapia ed è negativamente associata alla sopravvivenza del paziente in diversi tipi di cancro ", hanno scritto i ricercatori.

I ricercatori hanno prima dimostrato che STC1 era collegato a una bassa attivazione dei linfociti T ed una peggiore sopravvivenza nei pazienti con melanoma trattati con immunoterapia. Hanno confrontato il database del Cancer Genome Atlas e hanno trovato alti livelli di STC1 legati a una sopravvivenza peggiore in 10 diversi tipi di cancro.

I ricercatori hanno quindi utilizzato modelli murini per dimostrare che STC1 all'interno dei tumori stava diminuendo la risposta antitumorale delle cellule T compromettendo le cellule che presentano l'antigene. È stato scoperto che il tumore STC1 interrompe il processo dei macrofagi. In particolare, è stato scoperto che il tumore STC1 intrappola un segnale chiave mangia-me chiamato calreticulina (CRT). Senza una sufficiente CRT di superficie, i macrofagi non mangeranno in modo efficiente le cellule tumorali morte.

Questa scoperta suggerisce che l'obiettivo dell'interazione tra STC1 e CRT potrebbe essere un percorso per rendere più efficace l'immunoterapia.

“Ciò di cui stiamo parlando è prima che succeda qualcosa. Prima che le cellule T fossero attivate, i tumori avevano già implementato strategie in modo che non possano essere catturate. Questo potrebbe essere il motivo per cui alcuni pazienti sono resistenti all'immunoterapia: i loro tumori esprimono troppo STC1. Quando blocchi il segnale mangiami, le cellule che presentano l'antigene non possono fare il loro lavoro ", ha detto Zou.

Mirare all'interazione STC1 e CRT all'interno della cellula è più complicato che se fosse sulla superficie cellulare. I ricercatori stanno attualmente valutando se possono sviluppare un piccolo composto che potrebbe penetrare nella cellula e interferire con l'interazione STC1-CRT.

ENGLISH

Stanniocalcin-1 (STC1) is a glycoprotein hormone involved in calcium/phosphate homeostasis, which regulates various cellular processes in normal development and tumorigenesis. After analyzing more than 1,000 genes, researchers from the University of Michigan (U-M) Rogel Cancer Center found that this glycoprotein may also serve as a barrier to cancer immunotherapy.

Their findings are published in the journal Cancer Cell in a paper titled, “Stanniocalcin 1 is a phagocytosis checkpoint driving tumor immune resistance.”

“We believe STC1 is a checkpoint inside the cell. It’s an eat-me blocker—it blocks macrophages and dendritic cells to eat dying or dead cancer cells. We think that if we can target the STC1 pathway, it would release the blocked eat-me signal,” explained study senior author Weiping Zou, MD, PhD, the Charles B. de Nancrede professor of pathology, immunology, biology, and surgery at the University of Michigan.

The researchers were drawn to STC1 due to its limited understanding of what role it plays in cancer.

“Immunotherapy induces durable clinical responses in a fraction of patients with cancer. However, therapeutic resistance poses a major challenge to current immunotherapies. Here, we identify that expression of tumor stanniocalcin 1 (STC1) correlates with immunotherapy efficacy and is negatively associated with patient survival across diverse cancer types,” the researchers wrote.

The researchers first demonstrated that STC1 was linked with low activation of T cells and worse survival in melanoma patients treated with immunotherapy. They checked against the Cancer Genome Atlas database and found high levels of STC1 tied to worse survival in 10 different cancer types.

The researchers then used mouse models to show that STC1 within tumors was decreasing the anti-tumor T-cell response by impairing the antigen-presenting cells. Tumor STC1 was found to stop the process of macrophages. Specifically, the tumor STC1 was found to trap a key eat-me signal called calreticulin (CRT). Without sufficient surface CRT, the macrophages won’t efficiently eat the dead tumor cells.

This finding suggests that targeting the interaction between STC1 and CRT might be a pathway toward making immunotherapy more effective.

“What we are talking about is before anything has happened. Before the T cells were activated, the tumors have already implemented strategies so they cannot be captured. This may be why some patients are resistant to immunotherapy: their tumors express too much STC1. When you block the eat-me signal, the antigen-presenting cells cannot do their job,” Zou said.

Targeting the STC1 and CRT interaction inside the cell is trickier than if it were on the cell surface. The researchers are currently investigating whether they can develop a small compound that would penetrate the cell and interfere with the STC1-CRT interaction.

Da:

https://www.genengnews.com/news/glycoprotein-revealed-to-be-a-barrier-against-cancer-immunotherapy/