Un obiettivo terapeutico per il trattamento della Huntington / A Therapeutic Target for the Treatment of Huntington's

Un obiettivo terapeutico per il trattamento della Huntington / A Therapeutic Target for the Treatment of Huntington's

Segnalato dal Dott. Giuseppe Cotellessa /  Reported by Dr. Giuseppe Cotellessa

La malattia di Huntington è causata da una mutazione nel gene Huntingtin (HTT), che compare negli adulti e presenta alterazioni motorie, cognitive e psichiatriche. L'origine di questa malattia è stata associata al funzionamento anomalo della proteina mutata: mHTT, ma dati recenti hanno mostrato il coinvolgimento di altri meccanismi molecolari.

Un nuovo studio condotto dall'Università di Barcellona ha identificato un tipo di acido ribonucleico (RNA) come potenziale bersaglio terapeutico per il trattamento della malattia. Questi sono i piccoli RNA, o sRNA, molecole che non codificano le proteine ​​ma hanno importanti funzioni nella regolazione dell'espressione genica. Secondo lo studio, gli sRNA prenderebbero parte allo sviluppo della malattia, risultati che fanno luce sulla progettazione di nuovi farmaci specifici per bloccare l'attività di queste molecole intermedie che aiutano i ricercatori a comprendere le informazioni nei geni.

Lo studio, pubblicato sulla rivista  Acta Neuropathologica, conta sulla partecipazione di due équipe dell'Istituto di Neuroscienze dell'UB, guidate dai docenti della Facoltà di Medicina e Scienze della Salute Eulàlia Martí, anche ricercatrice presso il Centro di ricerca biomedica in rete di epidemiologia e sanità pubblica (CIBERESP); ed Esther Pérez-Navarro, anche ricercatrice presso il Biomedical Research Networking Center on Neurodegenerative Diseases (CIBERNED) e l'August Pi i Sunyer Biomedical Research Institute (IDIBELL), il Center for Genomic Regulation (CRG) e il University Medical Center Göttingen (Germania) .

Una tecnica innovativa

L'obiettivo dei ricercatori dello studio era quello di comprendere il potenziale tossico della serie di sRNA che si creano nel cervello dei pazienti con malattia di Huntington. I ricercatori osservano che l'identificazione dei meccanismi di tossicità è importante per capire come si evolve la malattia e per progettare i giusti farmaci e strategie terapeutiche.

Per risolvere questa domanda, i ricercatori hanno isolato gli sRNA dal cervello di pazienti con Huntington e da persone senza questa malattia, per usarli come modello comparativo. Quindi, hanno somministrato queste molecole nel cervello di topi normali ed analizzato se i topi hanno sviluppato anomalie simili a quelle della malattia umana. "Questa è la prima volta che utilizziamo un'iniezione di RNA di origine umana nel cervello dei topi e questa strategia innovativa ci ha permesso di comprendere l'importanza di queste molecole indipendentemente dalla proteina", osserva Eulàlia Martí.

I risultati di questo esperimento mostrano che gli sRNA nei pazienti con Huntington sono sufficienti per causare una patologia simile nei topi normali, che include "alterazioni motorie, cambiamenti trascrizionali simili a quelli osservati nella malattia umana e nei modelli di topo, affettività specifica del neuronale più colpito tipo durante il decorso della malattia, perdita neuronale e neuroinfiammazione ", afferma il ricercatore.

Nuova prospettiva sul ruolo degli sRNA nella malattia

Questi risultati suggeriscono una nuova visione del ruolo dei diversi tipi di sRNA nella progressione della malattia. "Ad oggi, i ricercatori hanno dimostrato che sia la proteina mHTT che l'RNA che la codifica e che ha ripetizioni CAG contribuiscono alla neurotossicità. Tuttavia, gli effetti tossici relativi agli RNA con ripetizioni CAG non spiegano alcune alterazioni importanti nel contesto della patologia, per esempio, la specifica affettazione neuronale o le alterazioni trascrizionali. Questi risultati - prosegue il ricercatore - mostrano che diversi tipi di sRNA creati nel cervello dei pazienti potrebbero prendere parte alla patogenesi ".

In questo senso, lo studio mostra che i frammenti derivati ​​di RNA, frammenti di tRNA (tRF), sono il tipo più alterato di sRNA nel cervello dei pazienti con Huntington. Lo studio mostra che uno specifico tRF può causare neurotossicità, suggerendo che tRFS potrebbe partecipare agli effetti dannosi legati agli sRNA nei pazienti affetti. Dopo questo studio, l'obiettivo principale è comprendere la rilevanza funzionale delle diverse classi di sRNA, con un'enfasi particolare sui tRF che sono abbondanti nei cervelli umani colpiti. "Comprendere le dinamiche di espressione delle classi tossiche nelle regioni del cervello e nell'evoluzione della malattia è fondamentale per avere una visione completa della loro implicazione nel processo patologico", sottolinea Eulàlia Martí.

Potenziali biomarcatori

Inoltre, queste molecole potrebbero diventare potenziali biomarcatori della malattia, poiché esistono molteplici prove per dimostrare che i cambiamenti nell'espressione degli RNA si verificano prima della manifestazione dei sintomi. Gli autori affermano che "questi cambiamenti possono essere riflessi in biofluidi come il plasma e questo fatto può conferire a questi tipi un grande valore come biomarcatori".

Infine, questi risultati potrebbero avere implicazioni nel trattamento di altre malattie. "Le alterazioni nell'espressione degli sRNA vengono rilevate precocemente in molte malattie neurodegenerative e, quindi, possiamo trovare un campo di studio più ampio per capire quali classi possono contribuire a specifici aspetti legati alla neurodegenerazione e alla neuroinfiammazione", conclude il ricercatore.

ENGLISH

Huntington's disease is caused by a mutation in the Huntingtin gene (HTT), which appears in adults and features motor, cognitive and psychiatric alterations. The origin of this disease has been associated with the anomalous functioning of the mutated protein: mHTT, but recent data showed the involvement of other molecular mechanisms.

A new study conducted by the University of Barcelona has identified a type of ribonucleic acid (RNA) as a potential therapeutic target for the treatment of the disease. These are the small RNA, or sRNAs, molecules that do not code proteins but have important functions in the regulation of gene expression. According to the study, sRNAs would take part in the development of the disease, results that shed light on the design of new specific drugs to block the activity of these intermediary molecules that help researchers to understand the information in the genes.

The study, published in the journal Acta Neuropathologica, counts on the participation of two teams from the Institute of Neurosciences of the UB, led by the lecturers of the Faculty of Medicine and Health Sciences Eulàlia Martí, also researcher at the Epidemiology and Public Health Networking Biomedical Research Centre (CIBERESP); and Esther Pérez-Navarro, also researcher at the Biomedical Research Networking Center on Neurodegenerative Diseases (CIBERNED) and the August Pi i Sunyer Biomedical Research Institute (IDIBELL), the Center for Genomic Regulation (CRG) and the University Medical Center Göttingen (Germany).

An innovative technique

The objective of the researchers in the study was to understand the toxic potential of the series of sRNAs that are created in the brain of patients with Huntington's disease. The researchers note that the identification of toxicity mechanisms is important to understand how the disease evolves and to design the right drugs and therapeutic strategies.

In order to solve this question, researchers isolated sRNAs from the brain of patients with Huntington's and from people without this disease, to use them as a comparative model. Then, they administrated these molecules in the brain of normal mice and analyse whether the mice developed anomalies similar to those in the human disease. "This is the first time we use a human-origin RNA injection in mice's brain and this innovative strategy enabled us to understand the importance of these molecules independently from the protein", notes Eulàlia Martí.

The results of this experiment show that sRNAs in patients with Huntington's are enough to cause a similar pathology in normal mice, which includes "motor alterations, transcriptional changes similar to those observed in the human disease and mice models, specific affectation of the most affected neuronal type during the course of the disease, neuronal loss and neuroinflammation", says the researcher.

New perspective on the role of sRNAs in the disease

These results suggest a new view on the role of the different types of sRNAs in the progression of the disease. "To date, researchers showed that both the mHTT protein and the RNA that codes it and which has CAG repeats, contribute to neurotoxicity. However, toxic effects related to RNAs with CAG repeats do not explain certain alterations that are important within the context of the pathology, for instance, the specific neuronal affectation or transcriptional alterations. These results -the researcher continues-, show different types of sRNAs created in the patients' brains would be likely to take part in the pathogenesis".

In this sense, the study shows that derived fragments of RNAs, tRNA fragments (tRFs), are the most altered type of sRNAs in the brain of patients with Huntington's. The study shows that a specific tRF can cause neurotoxicity, suggesting that tRFS could participate in the damaging effects related to sRNAs in the affected patients. After this study, the main objective is to understand the functional relevance of different classes of sRNAs, with special emphasis on tRFs that are abundant in affected human brains. "Understanding the dynamics of the expression of toxic classes in brain regions and in the evolution of the disease is crucial to have a full view of their implication in the pathological process", highlights Eulàlia Martí.

Potential biomarkers

Moreover, these molecules could become potential biomarkers of the disease, since there is multiple evidence to show that changes in the RNAs expression occur before the manifestation of the symptoms. Authors say that "these changes can be reflected in biofluids such as plasma and this fact can grant these types a great value as biomarkers".

Last, these results could have implications in the treatment of other diseases. "Alterations in the sRNAs expression are detected early in many neurodegenerative diseases, and therefore, we can find a broader study field to understand what classes can contribute to specific aspects related to neurodegeneration and neuroinflammation", the researcher concludes.

Da:

https://www.technologynetworks.com/drug-discovery/news/a-therapeutic-target-for-the-treatment-of-huntingtons-345916?utm_campaign=NEWSLETTER_TN_Drug%20Discovery&utm_medium=email&_hsmi=112894422&_hsenc=p2ANqtz-9rW55Z9RQ3oDdJ8Uln_apWzQ_GLVPpcZIRQexBZjfRb6pl0HKCKmwGXnObPwXFJr3T_fPj44dpzdmiJe3pfK2pY7RT2vAgyR4WkKgoLWi793pCWKo&utm_content=112894422&utm_source=hs_email