Gli studi suggeriscono che la noradrenalina rappresenta un legame meccanicistico tra stress e immunità indebolita / Studies Suggest Noradrenaline Represents Mechanistic Link between Stress and Weakened Immunity

Gli studi suggeriscono che la noradrenalina rappresenta un legame meccanicistico tra stress e immunità indebolita. Il procedimento del brevetto ENEA RM201A000637 è molto utile in questa applicazione. / Studies Suggest Noradrenaline Represents Mechanistic Link between Stress and Weakened Immunity. The process of the ENEA patent RM201A000637 is very useful in this application.

Segnalato dal Dott. Giuseppe Cotellessa / Reported by Dr. Giuseppe Cotellessa

Studi sui topi condotti da ricercatori dell'Università di Melbourne e della Monash University, hanno scoperto un legame meccanicistico tra stress e indebolimento dell'immunità. I loro studi hanno scoperto che in condizioni di stress il neurotrasmettitore noradrenalina (NA), che svolge un ruolo chiave nella risposta allo stress di lotta o fuga, altera le risposte immunitarie inibendo i movimenti di vari globuli bianchi in diversi tessuti. Esperimenti sui topi hanno dimostrato che questo effetto inibitorio rapido e transitorio sulla motilità delle cellule immunitarie si verificava negli animali con infezioni e con cancro. Non è ancora chiaro se i risultati si generalizzeranno agli esseri umani con varie condizioni di salute.

"Abbiamo scoperto che lo stress può indurre le cellule immunitarie a smettere di muoversi e impedisce alle cellule immunitarie di proteggersi dalle malattie", ha detto l'autore dell'Università di Melbourne Scott Mueller, PhD, del Peter Doherty Institute for Infection and Immunity (Doherty Institute). "Questo è nuovo perché non si sapeva che i segnali di stress possono impedire alle cellule immunitarie di muoversi nel corpo e svolgere il loro lavoro ... Questa conoscenza ci permetterà di testare l'impatto dei farmaci che bloccano il percorso dello stress simpatico, come i beta bloccanti, sui risultati della vaccinazione e dei trattamenti contro il cancro. Questi tipi di farmaci potrebbero essere opzioni di trattamento sicure per i pazienti in cui lo stress potrebbe contribuire a una scarsa funzione immunitaria ".

L'autore senior dello studio Mueller e colleghi riportano il loro lavoro sull'immunità , in un documento intitolato: "La regolazione adrenergica del sistema vascolare altera la migrazione interstiziale dei leucociti e sopprime le risposte immunitarie ".

Una funzione primaria del sistema nervoso simpatico (SNS) è quella di controllare diversi processi biologici, come la frequenza cardiaca ed il flusso sanguigno, che preparano il corpo a combattere o spiccare il volo in situazioni di stress o pericolose. "La maggior parte dei tessuti, inclusi i linfonodi (LN) e la milza, sono innervati dalle fibre SNS e tipi cellulari altamente diversi rispondono ai neurotrasmettitori SNS attraverso i recettori α o β-adrenergici (AR) accoppiati a proteine ​​G della superficie cellulare", gli autori ha scritto.

L'attivazione indotta dallo stress del SNS può sopprimere le risposte immunitarie in vari modi, ma i meccanismi sottostanti sono stati scarsamente caratterizzati. "Abbiamo ipotizzato che i segnali SNS potrebbero modificare il movimento delle cellule T nei tessuti e portare a un'immunità compromessa", ha osservato Mueller.

I leucociti - globuli bianchi - viaggiano costantemente in tutto il corpo e sono altamente mobili all'interno dei tessuti, dove localizzano e sradicano agenti patogeni e tumori. "La motilità dei leucociti è quindi fondamentale per l'immunità", hanno commentato gli autori. Ma mentre il movimento dei leucociti è vitale per l'immunità, non è chiaro come queste cellule integrino vari segnali per navigare all'interno dei tessuti.

Il movimento delle cellule immunitarie è influenzato dal microambiente fisico, nonché da diversi tipi di segnale, inclusi i fattori chemiotattici e di adesione, i metaboliti e l'ossigenazione dei tessuti, hanno osservato gli autori. “I leucociti integrano questi segnali per prendere decisioni rapide che controllano il comportamento delle cellule. " È quindi possibile che l'attivazione della segnalazione neurale ed il rilascio di neurotrasmettitori possa influenzare la motilità ed il comportamento dei leucociti mentre navigano all'interno dei tessuti. "... i segnali dei neurotrasmettitori potrebbero essere un modo rapido per modulare il comportamento dei leucociti nei tessuti, in particolare durante lo stress acuto che comporta una maggiore attivazione del SNS", ha continuato il team. Come ha affermato Mueller, "Abbiamo anche ipotizzato che i segnali dei neurotrasmettitori potrebbero essere un modo rapido per modulare il comportamento dei leucociti nei tessuti, in particolare durante lo stress acuto che comporta una maggiore attivazione del SNS". Mueller ha detto.

Per testare questa idea, i ricercatori hanno utilizzato immagini avanzate per monitorare i movimenti delle cellule T nei linfonodi del topo. Hanno scoperto che pochi minuti dopo essere stati esposti alla noradrenalina, i linfociti T che si stavano muovendo rapidamente si sono fermati e hanno ritirato le protrusioni simili a quelle del braccio. Questo effetto era transitorio e durava dai 45 ai 60 minuti. Anche la somministrazione localizzata di noradrenalina nei linfonodi di topi vivi ha rapidamente arrestato le cellule. Effetti simili sono stati osservati nei topi che hanno ricevuto infusioni di noradrenalina, che vengono utilizzate per trattare pazienti con shock settico, una condizione pericolosa per la vita che si verifica quando l'infezione porta a una pressione sanguigna pericolosamente bassa. Questa scoperta suggerisce che il trattamento terapeutico con noradrenalina potrebbe compromettere le funzioni dei leucociti.

"Siamo rimasti molto sorpresi dal fatto che i segnali di stress abbiano avuto un effetto così rapido e drammatico sul modo in cui si muovono le cellule immunitarie", ha affermato Mueller. "Poiché il movimento è fondamentale per il modo in cui le cellule immunitarie possono raggiungere le parti giuste del corpo e combattere infezioni o tumori, questo rapido spegnimento del movimento è stato inaspettato".

Questa immagine mostra i linfociti (viola) tra i vasi sanguigni (arancione) e la segnalazione del calcio (verde) che risulta dal rilascio del neurotrasmettitore noradrenalina e fa sì che le cellule immunitarie smettano di muoversi./ This image shows lymphocytes (purple) amongst blood vessels (orange), and the calcium signalling (green) that results from noradrenaline neurotransmitter release and causes immune cells to stop moving.  / [Scott Mueller]

Ulteriori studi del gruppo hanno rivelato che i segnali SNS hanno inibito la migrazione di cellule immunitarie distinte, comprese le cellule B e le cellule dendritiche, esercitando questi effetti in diversi tessuti come la pelle ed il fegato. E ulteriori risultati hanno suggerito che gli effetti dell'attivazione del SNS sulla motilità cellulare possono essere mediati dalla costrizione dei vasi sanguigni, dalla riduzione del flusso sanguigno e dalla privazione di ossigeno nei tessuti, con conseguente aumento della segnalazione del calcio nei leucociti.

"I nostri risultati rivelano che una conseguenza imprevista della modulazione del flusso sanguigno in risposta all'attività SNS è il rapido rilevamento dei cambiamenti nell'ossigeno da parte dei leucociti e l'inibizione della motilità", ha spiegato Mueller. "Tale rapida paralisi del comportamento dei leucociti identifica una conseguenza fisiologica dell'attività SNS che spiega almeno in parte la relazione ampiamente osservata tra stress e ridotta immunità", hanno aggiunto gli autori.

I risultati del loro studio hanno dimostrato che i segnali SNS alteravano l'immunità protettiva contro patogeni e tumori in vari modelli murini, diminuendo la proliferazione e l'espansione delle cellule T nei linfonodi e nella milza. Ad esempio, il trattamento con molecole stimolanti il ​​SNS ha fermato rapidamente i movimenti delle cellule T e delle cellule dendritiche nei topi infettati dal virus herpes simplex 1 e ha ridotto il reclutamento delle cellule T specifiche del virus nel sito dell'infezione della pelle. Effetti simili sono stati osservati nei topi con melanoma e nei topi infettati da un parassita malarico. "Questi risultati forniscono una visione meccanicistica della relazione tra attivazione di AR e ridotta immunità", ha scritto il team.

Tuttavia, hanno riconosciuto: "Resta da determinare negli esseri umani fino a che punto i diversi segnali che attivano il SNS possono guidare cambiamenti locali nel flusso sanguigno dei tessuti e influenzare il comportamento dei leucociti".

I risultati indicano la possibilità che una maggiore attività del SNS, in particolare negli individui con condizioni di salute sottostanti, possa provocare alterazioni del comportamento e della funzione dei leucociti. I risultati potrebbero quindi avere importanti implicazioni sulla salute per i pazienti che usano farmaci che attivano la SNS per trattare malattie come insufficienza cardiaca, sepsi, asma e reazioni allergiche. "In particolare, l'aumento dell'attività SNS è prominente nei pazienti con obesità e insufficienza cardiaca, mentre lo stress psicologico acuto può causare vasocostrizione nei pazienti con malattie cardiache, hanno osservato gli scienziati. "La scoperta che l'ipossia tissutale regolata dall'attività SNS può avere implicazioni per l'immunità antitumorale e l'efficacia delle immunoterapie ... Sarà fondamentale valutare ulteriormente l'effetto dell'uso di farmaci simpaticomimetici sugli esiti immunitari nei pazienti,

Mueller ha concluso: "I nostri dati suggeriscono che l'attività SNS nei tessuti potrebbe avere un impatto sugli esiti immunitari in diverse malattie. Ulteriori informazioni sull'impatto dei segnali dei recettori adrenergici sulle funzioni cellulari nei tessuti possono informare lo sviluppo di trattamenti migliori per le infezioni e il cancro ".

ENGLISH

Studies in mice by researchers at the University of Melbourne and Monash University, have uncovered a mechanistic link between stress and weakened immunity. Their studies found under conditions of stress the neurotransmitter noradrenaline (NA)—which plays a key role in the fight-or-flight stress response—impairs immune responses by inhibiting the movements of various white blood cells in different tissues. Experiments in mice showed that this fast and transient inhibitory effect on immune cell motility occurred in animals with infections and with cancer. It’s not yet clear whether the findings will generalize to humans with various health conditions.

“We found that stress can cause immune cells to stop moving and prevents immune cells from protecting against disease,” said the University of Melbourne’s author Scott Mueller, PhD, of the Peter Doherty Institute for Infection and Immunity (Doherty Institute). “This is novel because it was not known that stress signals can stop immune cells from moving about in the body and performing their job … This knowledge will allow us to test the impact of drugs that block the sympathetic stress pathway, such as beta blockers, on the outcomes of vaccination and cancer treatments. These types of drugs might be safe treatment options for patients where stress could contribute to poor immune function.”

Senior study author Mueller, and colleagues report their work in Immunity, in a paper titled, “Adrenergic regulation of the vasculature impairs leukocyte interstitial migration and suppresses immune responses.”

A primary function of the sympathetic nervous system (SNS) is to control diverse biological processes, such as heart rate and blood flow, which prepare the body to fight or take flight in stressful or dangerous situations. “Most tissues, including the lymph nodes (LNs) and spleen, are innervated by SNS fibers, and highly diverse cell types respond to SNS neurotransmitters through cell surface G protein-coupled α- or β-adrenergic receptors (ARs),” the authors wrote.

Stress-induced activation of the SNS can suppress immune responses in various ways, but the underlying mechanisms have been poorly characterized. “We hypothesized that SNS signals might modify the movement of T cells in tissues and lead to compromised immunity,” Mueller noted.

Further studies by the team revealed that SNS signals inhibited the migration of distinct immune cells, including B cells and dendritic cells, exerting these effects in different tissues such as skin and liver. And additional results suggested that the effects of SNS activation on cell motility may be mediated by the constriction of blood vessels, reduced blood flow, and oxygen deprivation in tissues, resulting in an increase in calcium signaling in leukocytes.

 

“Our results reveal that an unanticipated consequence of modulation of blood flow in response to SNS activity is the rapid sensing of changes in oxygen by leukocytes and the inhibition of motility,” Mueller explained. “Such rapid paralysis of leukocyte behavior identifies a physiological consequence of SNS activity that explains at least in part the widely observed relationship between stress and impaired immunity,” the authors added.

Their study results demonstrated that SNS signals impaired protective immunity against pathogens and tumors in various mouse models, decreasing the proliferation and expansion of T cells in the lymph nodes and spleen. For example, treatment with SNS-stimulating molecules rapidly stopped the movements of T cells and dendritic cells in mice infected with herpes simplex virus 1 and reduced virus-specific T cell recruitment to the site of the skin infection. Similar effects were observed in mice with melanoma and in mice infected with a malarial parasite. “These findings provide mechanistic insight into the relationship between activation of ARs and impaired immunity,” the team wrote.

However, they acknowledged, “To what degree different signals that activate the SNS can drive local changes to tissue blood flow and affect leukocyte behavior remains to be determined in humans.”

The findings point to the possibility that increased SNS activity, particularly in individuals with underlying health conditions, might result in impaired leukocyte behavior and function. The results could thus have important health implications for patients who use SNS-activating drugs to treat diseases such as heart failure, sepsis, asthma, and allergic reactions. “Notably, increased SNS activity is prominent in patients with obesity and heart failure, while acute psychological stress can cause vasoconstriction in patients with heart disease, the scientists noted. “The finding that SNS activity regulated tissue hypoxia may have implications for anti-tumor immunity and the effectiveness of immunotherapies … It will be critical to further evaluate the effect of sympathomimetic drug use on immune outcomes in patients, as well as the potential for therapeutic intervention of this pathway.”

Mueller concluded, “Our data suggest that SNS activity in tissues could impact immune outcomes in diverse diseases. Further insight into the impact of adrenergic receptor signals on cellular functions in tissues may inform the development of improved treatments for infections and cancer.”

Da:

https://www.genengnews.com/news/studies-suggest-noradrenaline-represents-mechanistic-link-between-stress-and-weakened-immunity/?fbclid=IwAR3yA_XdGNTE7A-lM2JU6pJT_PyowrDgm5SG02HmGwN8rVUlZRd9spiFGdo