Antibody Development / Sviluppo di anticorpi

 Antibody Development / Sviluppo di anticorpi

Segnalato dal Dott. Giuseppe Cotellessa / Reported by Dr. Giuseppe Cotellessa

Once the developability assessment hurdles are cleared, your antibody candidate moves into broader development. 

The emphasis during this phase is on understanding “the good and the bad” of how it will behave in the human body.

Clearly, the pharmacological profile of antibody therapeutics differs significantly from that of small molecules. 

A lot of this stems from the profound difference in molecular weight: antibodies are approximately 300 times larger, with a molecular weight of ~150 kDa compared to less than 500 Da for small molecules.

Another important difference is the connection between pharmacokinetics (how an organism affects a drug) and pharmacodynamics (how the drug affects the organism). 

With small molecule drugs, these two phenomena can be discreet.

 With mAbs, they’re interconnected.

Pharmacokinetics (PK) and Pharmacodynamics (PD)

As protein therapeutics, mAbs have extremely limited oral bioavailability, typically less than 1–2%.37 To combat this, they are predominantly administered intravenously (IV) or via subcutaneous (SC) injections.

With IV dosing, they tend to demonstrate a biphasic PK profile in circulation, with a relatively fast distribution phase as the drug disperses through the vascular system and interstitial spaces, followed by a more gradual elimination.

 The size and polarity of mAbs limit broader distribution throughout the body i.e., limited to the periphery and unable to cross the blood-brain-barrier to any significant extent.

 With SC injections, the antibodies disperse more slowly via the lymphatic channels, often taking several days to reach maximum plasma concentration.

A proven phenomenon to note here is target-mediated drug disposition (TMDD).

 When a mAb binds its target with high affinity, the interaction can alter the kinetics of its distribution and clearance. 

Due to this high affinity, the binding to the target and subsequent turnover of the drug-target complex can contribute significantly to the disposition of biologics.

 However, this elimination by binding to a target is saturable because of the finite number of targets on the cell surface.

 In other words, the antibody target biology impacts the PK profile of the drug.

 Factors such as binding affinity, antigen density, turnover rate, internalization rate, and dose levels can all play a role. 

For accurate PK/PD analysis, TMDD modeling should be factored in.

 Non-specific binding or non-specific clearance through pinocytosis or proteolysis can have an additional effect on PK of mAbs.

When it comes to clearance, mAbs exceed the glomerular filtration cut-off threshold needed for elimination via the kidneys.

 Instead, they are broken down into smaller peptides and amino acids through a process known as proteolytic catabolism.

 PK and PD can be often mixed up and the definitions can be confusing. 

One way to think about them is, PK is what the body does to your antibody or small molecule and PD is what your antibody or small molecule does to the body.

ITALIANO

Una volta superati gli ostacoli alla valutazione della sviluppabilità, il candidato anticorpo passa a uno sviluppo più ampio.

L'enfasi durante questa fase è sulla comprensione "del bene e del male" di come si comporterà nel corpo umano.

Chiaramente, il profilo farmacologico delle terapie anticorpali differisce significativamente da quello delle piccole molecole.

Molto di questo deriva dalla profonda differenza di peso molecolare: gli anticorpi sono circa 300 volte più grandi, con un peso molecolare di ~150 kDa rispetto a meno di 500 Da per piccole molecole.

Un'altra importante differenza è la connessione tra farmacocinetica (come un organismo influenza un farmaco) e farmacodinamica (come il farmaco influenza l'organismo). Con farmaci a piccole molecole, questi due fenomeni possono essere discreti.

 Con mAbs, sono interconnessi.

Farmacocinetica (PK) e Farmacodinamica (PD)

Come terapeutici proteici, gli mAb hanno una biodisponibilità orale estremamente limitata, tipicamente inferiore all'1-2%.

 Per combatterlo, vengono somministrati prevalentemente per via endovenosa (IV) o tramite iniezioni sottocutanee (SC).

Con la somministrazione endovenosa, tendono a dimostrare un profilo farmacocinetico bifasico in circolo, con una fase di distribuzione relativamente veloce in quanto il farmaco si disperde attraverso il sistema vascolare e gli spazi interstiziali, seguita da un'eliminazione più graduale.

 La dimensione e la polarità dei mAbs limitano una distribuzione più ampia in tutto il corpo, cioè limitata alla periferia ed incapace di attraversare la barriera ematoencefalica in misura significativa.

 Con le iniezioni SC, gli anticorpi si disperdono più lentamente attraverso i canali linfatici, impiegando spesso diversi giorni per raggiungere la massima concentrazione plasmatica.

Un fenomeno provato da notare qui è la disposizione farmacologica target-mediata (TMDD).

 Quando un mAb lega il suo bersaglio con alta affinità, l'interazione può alterare la cinetica della sua distribuzione e clearance.

A causa di questa elevata affinità, il legame al bersaglio ed il successivo turnover del complesso farmaco-bersaglio possono contribuire in modo significativo alla disposizione dei farmaci biologici.

 Tuttavia, questa eliminazione legandosi a un bersaglio è saturabile a causa del numero finito di bersagli sulla superficie cellulare.

 In altre parole, la biologia bersaglio dell'anticorpo influisce sul profilo farmacocinetico del farmaco.

 Fattori come l'affinità di legame, la densità dell'antigene, il tasso di turnover, il tasso di internalizzazione ed i livelli di dose possono tutti svolgere un ruolo.

Per un'analisi PK/PD accurata, è necessario prendere in considerazione il modello TMDD.

 Il legame non specifico o la clearance non specifica attraverso la pinocitosi o la proteolisi possono avere un effetto aggiuntivo sulla PK di mAbs.

Quando si tratta di clearance, gli mAb superano la soglia di soglia della filtrazione glomerulare necessaria per l'eliminazione attraverso i reni.

 Invece, vengono scomposti in peptidi e amminoacidi più piccoli attraverso un processo noto come catabolismo proteolitico.

 PK e PD possono essere spesso confusi e le definizioni possono essere confuse.

Un modo per pensarci è che PK è ciò che il corpo fa al tuo anticorpo o piccola molecola e PD è ciò che il tuo anticorpo o piccola molecola fa al corpo.

Da:

https://f.hubspotusercontent40.net/hubfs/547446/Technology%20Networks/Landing%20Pages/Twist%20Bio/May%202021/TechNote_NGS_HighlySensitiveMethylationDetectionUsingEnzymaticMethyl-seqandTwistTE_23FEB21_Rev1.0.pdf?__hstc=8807082.44b0f6eac84be5818378483b36bfad3b.1601170002551.1622335921752.1622465823934.113&__hssc=8807082.1.1622465823934&__hsfp=2281083568&hsCtaTracking=c10e1a10-4de3-4e5a-9846-50375af5d65c%7Cde96f0b0-4304-4838-b7c5-7362c0f4cb82