La composizione delle cellule gliali potrebbe essere protettiva per la malattia di Huntington / Dialing Down Glial Cells Could Be Protective for Huntington’s Disease

La composizione delle cellule gliali potrebbe essere protettiva per la malattia di Huntington /  Dialing Down Glial Cells Could Be Protective for Huntington’s Disease

Segnalato dal Dott. Giuseppe Cotellessa /  Reported by Dr. Giuseppe Cotellessa

I ricercatori del Baylor College of Medicine si sono concentrati sulla comprensione delle cause della perdita di comunicazione o sinapsi tra i neuroni nella malattia di Huntington (HD). Finora la ricerca si è concentrata sui neuroni perché il normale gene huntingtina, la cui mutazione causa la condizione, contribuisce a mantenere una sana comunicazione neuronale. Nel loro nuovo studio, pubblicato di recente su eLife attraverso un articolo intitolato "La downregulation dei geni gliali coinvolti nella funzione sinaptica mitiga la patogenesi della malattia di Huntington ", i ricercatori hanno studiato la perdita di sinapsi nella MH da una prospettiva diversa.

Il gene dell'huntingtina mutato non è presente solo nei neuroni ma in tutte le cellule del corpo, aprendo la possibilità che anche altri tipi di cellule possano essere coinvolti nella condizione.

"In questo studio, ci siamo concentrati sulle cellule gliali, che sono un tipo di cellula cerebrale importante quanto i neuroni per la comunicazione neuronale", ha spiegato il ricercatore senior dello studio Juan Botas, PhD, professore di genetica molecolare e umana e di genetica molecolare e cellulare. biologia al Baylor e membro del Jan and Dan Duncan Neurological Research Institute presso il Texas Children's Hospital. "Pensavamo che la glia potesse avere un ruolo nel contribuire o nel compensare il danno osservato nella malattia di Huntington".

Il cervello non è un destinatario passivo di lesioni o malattie. La ricerca ha dimostrato che quando i neuroni muoiono e interrompono il flusso naturale di informazioni, si mantengono con altri neuroni, il cervello compensa reindirizzando le comunicazioni attraverso altre reti neuronali. Questa regolazione o ricablaggio continua fino a quando il danno non va oltre il risarcimento.

Questo processo di adattamento, risultato della plasticità del cervello, o della sua capacità di modificare o riorganizzare le reti neurali, si verifica in condizioni neurodegenerative come l'Alzheimer, il Parkinson e la MH. Man mano che queste condizioni progrediscono, molti geni cambiano il modo in cui vengono tipicamente espressi, aumentandone alcuni e  riducendone altre. La sfida per Botas ed i suoi colleghi è stata quella di determinare quali dei cambiamenti dell'espressione genica sono coinvolti nella causa della malattia e quali aiutano a mitigare il danno, poiché ciò potrebbe essere fondamentale per la progettazione di interventi terapeutici efficaci.

Inizialmente pensato per essere poco più che cellule domestiche, la glia si è rivelata avere ruoli più diretti nel promuovere la normale funzione neuronale e sinaptica.

In un lavoro precedente, il gruppo di Baylor ha studiato un modello di moscerino della frutta di MH che esprime il gene dell'huntingtina mutante umana (mHTT) nei neuroni per capire quali dei tanti cambiamenti di espressione genica che si verificano nella MH stanno causando la malattia e quali sono compensatori.

“Una classe di cambiamenti compensatori ha colpito i geni coinvolti nella funzione sinaptica. Potrebbe la glia essere coinvolta?" ha detto Botas. "Per rispondere a questa domanda, abbiamo creato moscerini della frutta che esprimono mHTT solo nella glia, solo nei neuroni o in entrambi i tipi di cellule".

I ricercatori hanno iniziato la loro indagine confrontando i cambiamenti nell'espressione genica presenti nel cervello di esseri umani sani con quelli nei soggetti con MH e nei modelli di topi e moscerini della frutta. Hanno identificato molti geni la cui espressione è cambiata nella stessa direzione in tutte e tre le specie, ma sono rimasti particolarmente incuriositi quando hanno scoperto che avere la MH riduce l'espressione dei geni delle cellule gliali che contribuiscono a mantenere le connessioni neuronali.

"Per indagare se la riduzione dell'espressione di questi geni nella glia ha aiutato con la progressione della malattia o con la mitigazione, abbiamo manipolato ogni gene nei neuroni, nelle cellule gliali o in entrambi i tipi di cellule nel modello di moscerino della frutta HD", ha osservato Botas. "Poi abbiamo determinato l'effetto del cambiamento di espressione genica sulla funzione del sistema nervoso delle mosche".

Hanno valutato la salute del sistema nervoso delle mosche con un sistema automatizzato ad alto rendimento che valutava quantitativamente il comportamento locomotore. Il sistema ha filmato le mosche mentre si arrampicavano naturalmente su un tubo. Le mosche sane si arrampicano prontamente, ma quando la loro capacità di movimento è compromessa, le mosche hanno difficoltà a scalare. I ricercatori hanno esaminato come si muovono le mosche perché una delle caratteristiche della MH è la progressiva interruzione dei normali movimenti del corpo.

I risultati hanno rivelato che nella MH, la disattivazione dei geni gliali coinvolti nell'assemblaggio e nel mantenimento sinaptico è protettiva.

I moscerini della frutta con il gene dell'huntingtina mutante nelle loro cellule gliali in cui i ricercatori avevano deliberatamente rifiutato i geni sinaptici si sono arrampicati sul tubo meglio dei moscerini in cui i geni sinaptici non sono stati ridotti.

"Il nostro studio rivela che la glia colpita dalla MH risponde sintonizzando i geni della sinapsi, che ha un effetto protettivo", ha concluso Botas. “Alcuni cambiamenti nell'espressione genica nella MH promuovono la progressione della malattia, ma altri cambiamenti nell'espressione genica sono protettivi. I nostri risultati suggeriscono che antagonizzare tutte le alterazioni associate alla malattia, ad esempio usando farmaci per modificare i profili di espressione genica, può opporsi agli sforzi del cervello per proteggersi da questa devastante malattia. Proponiamo che i ricercatori che studiano i disturbi neurologici possano approfondire le loro analisi includendo la glia nelle loro indagini”

ENGLISH

Investigators at Baylor College of Medicine have been focused on understanding what causes the loss of communication or synapses between neurons in Huntington’s disease (HD). Up until now, research has focused on neurons because the normal huntingtin gene, whose mutation causes the condition, contributes to maintaining healthy neuronal communication. In their new study—published recently in eLife through an article titled, “Downregulation of glial genes involved in synaptic function mitigates Huntington’s disease pathogenesis”—the researchers investigated synapse loss in HD from a different perspective.

The mutated huntingtin gene is not only present in neurons but in all the cells in the body, opening the possibility that other cell types also could be involved in the condition.

“In this study, we focused on glial cells, which are a type of brain cell that is just as important as neurons to neuronal communication,” explained senior study investigator Juan Botas, PhD, professor of molecular and human genetics and of molecular and cellular biology at Baylor and a member of the Jan and Dan Duncan Neurological Research Institute at Texas Children’s Hospital. “We thought that glia might be playing a role in either contributing or compensating for the damage observed in Huntington’s disease.”

The brain is not a passive recipient of injury or disease. Research has shown that when neurons die and disrupt the natural flow of information, they maintain with other neurons, the brain compensates by redirecting communications through other neuronal networks. This adjustment or rewiring continues until the damage goes beyond compensation.

This process of adjustment, a result of the brain’s plasticity, or its ability to change or reorganize neural networks, occurs in neurodegenerative conditions such as Alzheimer’s, Parkinson’s, and HD. As these conditions progress, many genes change how they are typically expressed, turning some genes up and others down. The challenge for Botas and his colleagues has been to determine which of the gene expression changes are involved in causing the disease and which ones help mitigate the damage, as this may be critical for designing effective therapeutic interventions.

Initially thought to be little more than housekeeping cells, glia turned out to have more direct roles in promoting normal neuronal and synaptic function.

In previous work, the Baylor team studied a fruit fly model of HD that expresses the human mutant huntingtin (mHTT) gene in neurons to understand which of the many gene expression changes that occur in HD are causing disease and which ones are compensatory.

“One class of compensatory changes affected genes involved in synaptic function. Could glia be involved?” Botas said. “To answer this question, we created fruit flies that express mHTT only in glia, only in neurons, or in both cell types.”

The researchers began their investigation by comparing the changes in gene expression present in the brains of healthy humans with those in human HD subjects and in HD mouse and fruit fly models. They identified many genes whose expression changed in the same direction across all three species but were particularly intrigued when they discovered that having HD reduces the expression of glial cell genes that contribute to maintaining neuronal connections.

“To investigate whether the reduction of expression of these genes in glia either helped with disease progression or with mitigation, we manipulated each gene either in neurons, glial cells, or both cell types in the HD fruit fly model,” Botas noted. “Then we determined the effect of the gene expression change on the function of the flies’ nervous system.”

They evaluated the flies’ nervous system health with a high-throughput automated system that assessed locomotor behavior quantitatively. The system filmed the flies as they naturally climbed up a tube. Healthy flies readily climb, but when their ability to move is compromised, the flies have a hard time climbing. The researchers looked at how the flies move because one of the characteristics of HD is the progressive disruption of normal body movements.

The results revealed that in HD, turning down glial genes involved in synaptic assembly and maintenance is protective.

Fruit flies with the mutant huntingtin gene in their glial cells in which the researchers had deliberately turned down synaptic genes climbed up the tube better than flies in which the synaptic genes were not dialed down.

“Our study reveals that glia affected by HD respond by tuning down synapse genes, which has a protective effect,” Botas concluded. “Some gene expression changes in HD promote disease progression, but other changes in gene expression are protective. Our findings suggest that antagonizing all disease-associated alterations, for example, using drugs to modify gene expression profiles, may oppose the brain’s efforts to protect itself from this devastating disease. We propose that researchers studying neurological disorders could deepen their analyses by including glia in their investigations.”

Da:

https://www.genengnews.com/news/dialing-down-glial-cells-could-be-protective-for-huntingtons-disease/?utm_medium=newsletter&utm_source=GEN+Daily+News+Highlights&utm_content=01&utm_campaign=GEN+Daily+News+Highlights_20210625&oly_enc_id=2237J3762301I6G