La terapia del glioblastoma può essere migliorata mirando a un enzima specifico / Glioblastoma Therapy May Be Improved by Targeting Specific Enzyme

La terapia del glioblastoma può essere migliorata mirando a un enzima specifico / Glioblastoma Therapy May Be Improved by Targeting Specific Enzyme

Segnalato dal Dott. Giuseppe Cotellessa / Reported by Dr. Giuseppe Cotellessa

Gli scienziati dell'MD Anderson Cancer Center dell'Università del Texas affermano di aver scoperto una nuova funzione per l'enzima metabolico acil-CoA deidrogenasi a catena media (MCAD) nel glioblastoma (GBM). MCAD previene l'accumulo di lipidi tossici, oltre al suo normale ruolo nella produzione di energia, quindi il targeting MCAD provoca danni irreversibili e morte cellulare in particolare nelle cellule tumorali, secondo il gruppo di ricerca.

Lo studio preclinico (" Acil CoA deidrogenasi a catena media protegge i mitocondri dalla perossidazione lipidica nel glioblastoma "), pubblicato su  Cancer Discovery , rivela un'importante nuova comprensione del metabolismo nel GBM e supporta lo sviluppo di inibitori MCAD come una nuova strategia di trattamento, osserva il primo autore Francesca Puca, PhD, docente di medicina genomica. I ricercatori stanno attualmente lavorando per sviluppare terapie mirate contro l'enzima.

“Il glioblastoma (GBM) è altamente resistente alle terapie chemio e immunitarie e agli inibitori mirati. Per identificare nuovi bersagli farmacologici, abbiamo esaminato cellule formanti sfere di glioblastoma (GSC) impiantate ortotopicamente e derivate dal paziente utilizzando una libreria RNAi per sondare i programmi metabolici essenziali delle cellule tumorali. Questo ha identificato un'elevata dipendenza dal metabolismo degli acidi grassi mitocondriali", scrivono i ricercatori.

“Ci siamo concentrati sull'acil-CoA deidrogenasi a catena media (MCAD), che ossida gli acidi grassi a catena media (MCFA), grazie al suo punteggio costantemente alto ed all'elevata espressione tra i modelli ed alla sovraregolazione nel GBM rispetto al cervello normale. Oltre al danno energetico previsto, l'esaurimento di MCAD nei modelli primari di GBM ha indotto una cascata irreversibile di effetti metabolici dannosi caratterizzati dall'accumulo di MCFA non metabolizzati, che hanno indotto perossidazione lipidica e stress ossidativo, danno mitocondriale irreversibile e apoptosi.

"I nostri dati rivelano un nuovo ruolo protettivo per MCAD per eliminare le molecole lipidiche che possono causare danni cellulari letali, suggerendo che l'obiettivo terapeutico del catabolismo MCFA potrebbe sfruttare una caratteristica metabolica chiave del GBM".

"Poiché il metabolismo alterato è una caratteristica chiave del glioblastoma, volevamo comprendere meglio questi processi ed identificare bersagli terapeutici che potrebbero avere un impatto reale per i pazienti", afferma Puca "Abbiamo scoperto che le cellule di glioblastoma si affidano al MCAD per disintossicarsi e proteggersi dall'accumulo di sottoprodotti tossici del metabolismo degli acidi grassi. L'inibizione della MCAD sembra essere sia potente che specifica nell'uccidere le cellule di glioblastoma.

Per scoprire i geni metabolici che sono fondamentali per la sopravvivenza del GBM, il gruppo di ricerca ha eseguito uno screening genomico funzionale in un sistema modello preclinico unico che ha consentito uno studio in vivo utilizzando cellule GBM derivate dal paziente. Dopo aver analizzato 330 geni del metabolismo in questo modello, hanno scoperto che diversi enzimi coinvolti nel metabolismo degli acidi grassi erano importanti per le cellule GBM.

Il gruppo si è concentrato sulla MCAD perché è stata identificata in più modelli GBM e trovata ad alti livelli nelle cellule GBM rispetto al normale tessuto cerebrale. Gli studi hanno determinato che il blocco della MCAD nelle cellule GBM ha provocato una grave insufficienza mitocondriale causata dall'accumulo tossico di acidi grassi, che normalmente vengono degradati dalla MCAD.

Ciò ha provocato una cascata catastrofica e irreversibile di eventi da cui le cellule GBM non sono state in grado di riprendersi, spiega l'autore senior Andrea Viale, MD, assistente professore di medicina genomica.

"Sembra che la downregulation di questo enzima inneschi una serie di eventi irreversibili e le cellule vengano avvelenate dall'interno", continua Viale. "Di solito, le cellule tumorali sono in grado di adattarsi ai trattamenti nel tempo, ma, in base alle nostre osservazioni, pensiamo che sarebbe molto difficile per queste cellule sviluppare resistenza all'esaurimento di MCAD".

Mentre il blocco della MCAD sembra essere dannoso per la sopravvivenza delle cellule GBM, il gruppo di ricerca ha ripetutamente scoperto che le cellule normali del cervello non sono state colpite dalla perdita dell'enzima, suggerendo che prendere di mira la MCAD potrebbe essere selettivo nell'uccidere solo le cellule cancerose. A sostegno di questa osservazione c'è il fatto che i bambini e gli animali nati con una carenza di MCAD sono in grado di vivere normalmente con una dieta alterata.

"È diventato chiaro che MCAD è una vulnerabilità chiave unica del glioblastoma, fornendoci una nuova finestra terapeutica che può eliminare le cellule tumorali risparmiando le cellule normali", sottolinea l'autore senior Giulio Draetta, MD, PhD, direttore scientifico e professore di genomica medicinale. “Stiamo cercando scoperte che avranno benefici significativi per i nostri pazienti, e quindi siamo incoraggiati dal potenziale di questi risultati. Stiamo lavorando attivamente per sviluppare terapie mirate che speriamo un giorno forniscano un'opzione efficace per i pazienti”.

Il gruppo di ricerca ha caratterizzato la struttura tridimensionale della proteina MCAD in un complesso con nuove piccole molecole progettate per bloccare l'attività dell'enzima. Man mano che vengono scoperti farmaci candidati promettenti, i ricercatori lavoreranno in collaborazione con la divisione Therapeutics Discovery di MD Anderson per studiare questi farmaci e farli avanzare verso gli studi clinici.

ENGLISH

Scientists at the University of Texas MD Anderson Cancer Center say have discovered a novel function for the metabolic enzyme medium-chain acyl-CoA dehydrogenase (MCAD) in glioblastoma (GBM). MCAD prevents toxic lipid buildup, in addition to its normal role in energy production, so targeting MCAD causes irreversible damage and cell death specifically in cancer cells, according to the research team.

The preclinical study (“Medium-chain acyl CoA dehydrogenase protects mitochondria from lipid peroxidation in glioblastoma”), published in Cancer Discovery, reveals an important new understanding of metabolism in GBM and supports the development of MCAD inhibitors as a novel treatment strategy, notes lead author Francesca Puca, PhD, instructor of genomic medicine. The researchers currently are working to develop targeted therapies against the enzyme.

“Glioblastoma (GBM) is highly resistant to chemo- and immune-based therapies and targeted inhibitors. To identify novel drug targets, we screened orthotopically implanted, patient-derived glioblastoma sphere-forming cells (GSCs) using an RNAi library to probe essential tumor cell metabolic programs. This identified high dependence on mitochondrial fatty acid metabolism,” write the investigators.

“We focused on medium-chain acyl-CoA dehydrogenase (MCAD), which oxidizes medium-chain fatty acids (MCFAs), due to its consistently high score and high expression among models and upregulation in GBM compared to normal brain. Beyond the expected energetics impairment, MCAD depletion in primary GBM models induced an irreversible cascade of detrimental metabolic effects characterized by accumulation of unmetabolized MCFAs, which induced lipid peroxidation and oxidative stress, irreversible mitochondrial damage, and apoptosis.

“Our data uncover a novel protective role for MCAD to clear lipid molecules that may cause lethal cell damage, suggesting that therapeutic targeting of MCFA catabolism could exploit a key metabolic feature of GBM.”

“With altered metabolism being a key feature of glioblastoma, we wanted to better understand these processes and identify therapeutic targets that could have real impact for patients,” says Puca “We discovered that glioblastoma cells rely on MCAD to detoxify and protect themselves from the accumulation of toxic byproducts of fatty acid metabolism. Inhibiting MCAD appears to be both potent and specific in killing glioblastoma cells.”

To uncover metabolic genes that are key to GBM survival, the research team performed a functional genomic screen in a unique preclinical model system that permitted an in vivo study using patient-derived GBM cells. After analyzing 330 metabolism genes in this model, they discovered that several enzymes involved in fatty acid metabolism were important for GBM cells.

The team focused on MCAD because it was identified in multiple GBM models and found at high levels in GBM cells relative to normal brain tissue. Studies determined that blocking MCAD in GBM cells resulted in severe mitochondrial failure caused by the toxic buildup of fatty acids, which normally are degraded by MCAD.

This resulted in a catastrophic and irreversible cascade of events from which GBM cells could not recover, explains senior author Andrea Viale, MD, assistant professor of genomic medicine.

“It appears that the downregulation of this enzyme triggers a series of events that are irreversible, and the cells are poisoned from the inside,” continues Viale. “Usually, tumor cells are able to adapt to treatments over time, but, based on our observations, we think it would be very difficult for these cells to develop resistance to MCAD depletion.”

While blocking MCAD appears to be detrimental to the survival of GBM cells, the research team repeatedly found that normal cells in the brain were not affected by loss of the enzyme, suggesting that targeting MCAD could be selective in killing only cancer cells. Supporting this observation is the fact that children and animals born with an MCAD deficiency are able to live normally with an altered diet.

“It has become clear that MCAD is a key vulnerability unique to glioblastoma, providing us a novel therapeutic window that may eliminate cancer cells while sparing normal cells,” points out senior author Giulio Draetta, MD, PhD, chief scientific officer and professor of genomic medicine. “We are looking for discoveries that will have significant benefits to our patients, and so we are encouraged by the potential of these findings. We are actively working to develop targeted therapies that we hope will one day provide an effective option for patients.”

The research team has characterized the three-dimensional structure of the MCAD protein in a complex with novel small molecules designed to block the activity of the enzyme. As promising drug candidates are discovered, the researchers will work in collaboration with MD Anderson’s Therapeutics Discovery division to study these drugs and advance them toward clinical trials.

Da:

https://www.genengnews.com/news/glioblastoma-therapy-may-be-improved-by-targeting-specific-enzyme/