L'immunoterapia CAR-NK mira alle cellule cancerose, risparmia le cellule sane che trasportano gli stessi marcatori / CAR-NK Immunotherapy Targets Cancer Cells, Spares Healthy Cells Carrying Same Markers

L'immunoterapia CAR-NK mira alle cellule cancerose, risparmia le cellule sane che trasportano gli stessi marcatori / CAR-NK Immunotherapy Targets Cancer Cells, Spares Healthy Cells Carrying Same Markers

Segnalato dal Dott. Giuseppe Cotellessa / Reported by Dr. Giuseppe Cotellessa

I ricercatori della McMaster University hanno sviluppato una forma di immunoterapia del cancro che utilizza cellule natural killer (NK) che uccidono il cancro geneticamente modificato al di fuori del corpo per colpire e distruggere le cellule tumorali, compresi i tipi di tumore solido. I loro studi in vitro hanno dimostrato che queste cellule NK ingegnerizzate dal recettore chimerico dell'antigene (CAR) possono differenziare tra le cellule tumorali e le cellule sane che si trovano dentro ed intorno ai tumori e distruggere solo le cellule bersaglio. Il gruppo afferma che questa capacità delle cellule NK di distinguere le cellule bersaglio dalle cellule sane che esprimono marcatori simili suggerisce che gli approcci terapeutici CAR-NK possono offrire nuove promesse per l'immunoterapia del cancro.

"Queste cellule CAR-NK sono un po' più intelligenti, in un certo senso, in quanto uccidono solo le cellule nemiche e non le cellule buone che hanno lo stesso marcatore", ha detto Ali A. Ashkar, PhD, professore di medicina presso McMaster. "Queste cellule hanno un sobrio ripensamento che dice: 'riconosco questo bersaglio, ma questo bersaglio fa parte di una cellula sana o di una cellula cancerosa?' Sono in grado di lasciare in pace le cellule sane e uccidere le cellule cancerose”.

Ashkar è l'autore senior del documento pubblicato dal team su iScience (" Le cellule NK umane espanse armate di CAR disaccoppiano la potente attività antitumorale dalla tossicità off-tumor contro i tumori solidi "), in cui hanno concluso: "Questi risultati mostrano che  le cellule CAR-NK possono essere una fonte altamente potente e sicura di immunoterapia nel contesto dei tumori solidi”.

Le cellule natural killer svolgono un ruolo fondamentale nell'immunosorveglianza del cancro attraverso la loro innata capacità di riconoscere e uccidere le cellule maligne senza previa sensibilizzazione dell'antigene, hanno spiegato gli autori. "Quindi, l'immunoterapia del cancro a base di cellule NK è stata di recente interesse a causa della loro attività antitumorale selettiva e potente". Questa forma sperimentale di trattamento della terapia del cancro è stata sviluppata come alternativa alla terapia con cellule T CAR, che ha ricevuto per la prima volta l'approvazione della FDA nel 2017. Le cellule T ingegnerizzate utilizzate nella terapia CAR-T sono altamente efficaci contro alcuni tumori a trasmissione ematica ma non possono distinguere tra cellule cancerose e non cancerose, quindi sebbene offrano importanti vantaggi, non sono applicabili in modo uniforme a tutte le forme di cancro. Nei pazienti con tumori solidi, le cellule T possono causare effetti collaterali devastanti, persino letali. "In effetti, le tossicità di alto grado, vale a dire la sindrome da rilascio di citochine (CRS) e la neurotossicità, sono complicazioni gravi e, a volte, letali della terapia con cellule CAR-T", hanno continuato i ricercatori. "Data la capacità intrinseca delle cellule NK di discriminare tra cellule sane e maligne, le cellule NK vengono considerate come un'alternativa sicura per le terapie a base di CAR".

I ricercatori miravano a sviluppare un trattamento che avesse lo stesso potere dell'immunoterapia con cellule CAR-T, ma che potesse essere usato in sicurezza contro i tumori solidi. Per fare questo hanno propagato cellule natural killer derivate sia da pazienti con cancro al seno che da donatori sani, e poi hanno modificato geneticamente le cellule per indirizzare i recettori HER2 sulle cellule tumorali. "Abbiamo scelto HER2 come antigene bersaglio in questo studio come prova del concetto..." hanno osservato. “Nel cancro al seno, la sovraespressione di HER2 rappresenta il 15-30% dei casi ed è un predittore di scarsi risultati clinici e tassi di sopravvivenza ridotti. Abbiamo ipotizzato che le cellule NK espanse progettate per esprimere HER2 CAR saranno specifiche contro le cellule tumorali che esprimono HER2, eserciteranno un'elevata citotossicità in presenza di fattori immunosoppressivi e avranno una tossicità minima o nulla contro le cellule non maligne.

I ricercatori hanno testato con successo le cellule CAR-NK ingegnerizzate in laboratorio, contro le cellule tumorali derivate da pazienti con cancro al seno. I loro esperimenti in vitro hanno dimostrato che le cellule CAR-NK hanno effettivamente ucciso diverse linee cellulari di cancro al seno ed una linea di cancro ovarico con sovraespressione di HER2. E a differenza delle cellule CAR-T, le cellule HER2 CAR-NK potrebbero discriminare tra le cellule cancerose che esprimono HER2 e le cellule sane che esprimono HER2. "È importante sottolineare che, a differenza delle cellule CAR-T, le cellule HER2 CAR-NK non provocano una maggiore citotossicità o produzione di citochine infiammatorie contro le cellule epiteliali polmonari umane non maligne con espressione basale di HER2", ha commentato il team. In modo incoraggiante, le cellule CAR-NK hanno mantenuto la loro efficacia contro le cellule tumorali, anche in presenza di fattori immunosoppressivi trovati nel microambiente tumorale (TME).

Gli autori hanno concluso: “Utilizzando le cellule HER2 CAR-NK come modello, abbiamo dimostrato che le cellule NK ingegnerizzate con CAR hanno la capacità di superare i principali ostacoli che le terapie cellulari adottive hanno dovuto affrontare nel raggiungimento dell'efficacia terapeutica contro i tumori solidi, inclusa la soppressione da parte del TME , eterogeneità tumorale e tossicità off-tumor. Questa strategia potrebbe essere utilizzata come opzione di trattamento personalizzato per i pazienti con attuali esigenze terapeutiche non soddisfatte”.

L'autrice principale Ana Portillo, una dottoranda nel dipartimento di medicina, ha dichiarato: "Vogliamo essere in grado di attaccare questi tumori maligni che sono stati così resistenti ad altri trattamenti. L'efficacia che vediamo con le cellule CAR-NK in laboratorio è molto promettente e vedere che questa tecnologia è fattibile è molto importante. Ora abbiamo opzioni molto migliori e più sicure per i tumori solidi. Questi sono risultati molto entusiasmanti, poiché ad oggi i benefici dell'immunoterapia nel cancro al seno sono rimasti indietro rispetto a quelli di altre neoplasie. Queste cellule CAR-NK ingegnerizzate sono un passo importante verso un'opzione di immunoterapia praticabile in questo ampio gruppo di pazienti”.

Ashkar suggerisce che ci sono buone ragioni per credere che la tecnologia avrebbe un effetto simile sui tumori solidi associati a tumori polmonari, ovarici e di altro tipo. I ricercatori stanno ora lavorando alla sperimentazione umana, come passo successivo nello sviluppo del trattamento per uso clinico.

ENGLISH

Researchers at McMaster University have developed a form of cancer immunotherapy that uses cancer-killing natural killer (NK) cells genetically engineered outside the body to target and destroy cancer cells, including solid tumor types. Their in vitro studies showed that these chimeric antigen receptor (CAR)-engineered NK cells can differentiate between cancer cells and healthy cells that are found in and around tumors, and destroy only the targeted cells. The team says that this ability of NK cells to distinguish the target cells from healthy cells that express similar markers suggest that CAR-NK therapeutic approaches may offer new promise for cancer immunotherapy.

“These CAR-NK cells are a little bit smarter, in a way, in that they only kill the enemy cells and not good cells that happen to have the same marker,” said Ali A. Ashkar, PhD, a professor of medicine at McMaster. “These cells have a sober second thought that says, ‘I recognize this target, but is this target part of a healthy cell or a cancer cell?’ They are able to leave the healthy cells alone and kill the cancer cells.”

Ashkar is senior author of the team’s published paper in iScience (“Expanded human NK cells armed with CAR uncouple potent anti-tumor activity from off-tumor toxicity against solid tumors”), in which they concluded, “These results show that CAR-NK cells may be a highly potent and safe source of immunotherapy in the context of solid tumors.”

Natural killer cells play a critical role in cancer immunosurveillance through their innate ability to recognize and kill malignant cells without prior antigen sensitization, the authors explained. “Hence, NK cell-based cancer immunotherapy has been of recent interest due to their selective and potent anti-tumor activity.” This experimental form of cancer therapy treatment is being developed as an alternative to CAR T-cell therapy, which first received FDA approval in 2017. The engineered T cells used in CAR-T therapy are highly effective against some blood-borne cancers but cannot distinguish between cancerous and non-cancerous cells, so while they offer important benefits, they are not uniformly applicable to all forms of cancer. In patients with solid tumors, the T cells can cause devastating, even lethal side effects. “Indeed high-grade toxicities, namely cytokine release syndrome (CRS) and neurotoxicity are severe and at times, lethal complications from CAR-T cell therapy,” the investigators continued. “Given the inherent ability of NK cells to discriminate between healthy and malignant cells, NK cells are being considered as a safe alternative for CAR-based therapies.”

The researchers aimed to develop a treatment that had the same power as CAR-T cell immunotherapy, but which could be used safely against solid tumors. To do this they propagated natural killer cells derived from both breast cancer patients and from healthy donors, and then genetically modified the cells to target the HER2 receptors on cancer cells. “We chose HER2 as the target antigen in this study as a proof of concept …” they noted. “In breast cancer, HER2 overexpression accounts for 15–30% of cases and is a predictor of poor clinical outcome and reduced survival rates. We hypothesized that expanded NK cells engineered to express the HER2 CAR will be specific against HER2-expressing cancer cells, exert high cytotoxicity in the presence of immunosuppressive factors, and have minimal to no toxicity against non-malignant cells.”

The researchers successfully tested the engineered CAR-NK cells in the laboratory, against tumor cells derived from breast cancer patients. Their in vitro experiments showed that the CAR-NK cells effectively killed different breast cancer cell lines and an HER2-over-expressing ovarian cancer line. And unlike CAR-T cells, the HER2 CAR-NK cells could discriminate between HER2-expressing cancer cells and healthy HER2-expressing cells. “Importantly, unlike CAR-T cells, HER2 CAR-NK cells do not elicit enhanced cytotoxicity or inflammatory cytokine production against non-malignant human lung epithelial cells with basal HER2 expression,” the team commented. Encouragingly, the CAR-NK cells retained their effectiveness against cancer cells, even in the presence of immunosuppressive factors found in the tumor microenvironment (TME).

The authors concluded, “Using HER2 CAR-NK cells as a model, we have demonstrated that CAR-engineered NK cells have the capacity to overcome major obstacles that adoptive cell therapies have faced in achieving therapeutic efficacy against solid tumors, including suppression by the TME, tumor heterogeneity, and off-tumor toxicity. This strategy could be used as a personalized treatment option for patients with current unmet therapeutic need.”

Lead author Ana Portillo, a PhD candidate in the department of medicine, stated, “We want to be able to attack these malignancies that have been so resistant to other treatments. The efficacy we see with CAR-NK cells in the laboratory is very promising and seeing that this technology is feasible is very important. Now, we have much better and safer options for solid tumors. These are very exciting results, as to date the benefits of immunotherapy in breast cancer have lagged behind that of other malignancies. These engineered CAR-NK cells are an important step towards having a viable immunotherapy option in this large group of patients.”

Ashkar suggests that there is good reason to believe the technology would have a similar effect on solid tumors associated with lung, ovarian, and other cancers. The researchers are now working towards human trials, as the next step in development of the treatment for clinical use.

Da:

https://www.genengnews.com/news/car-nk-immunotherapy-targets-cancer-cells-spares-healthy-cells-carrying-same-markers/?fbclid=IwAR358YZT58WgXWVyU9h7U-NT0ScYxXLPNW3QUZ9Ze630CgYqozh52bXIKDo